Genetische aanwijzingen voor de etiologie van chordomen: een protocol om patiënten met sporadische chordomen te identificeren voor onderzoek naar genen die vatbaar zijn voor kanker

Achtergrond:

Chordoma is een zeldzame, langzaam groeiende, vaak fatale botkanker die is ontstaan ​​uit restanten van het embryonale notochord. Het komt meestal voor in het axiale skelet (schedelbasis, wervels, heiligbeen en stuitbeen), komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen, en heeft een mediane leeftijd bij diagnose van 58,5 jaar, met een breed leeftijdsbereik. Deze typisch sporadische tumor is vaak vergevorderd bij presentatie en de mortaliteit is hoog als gevolg van lokaal recidief of metastasen op afstand. De gebruikelijke behandeling is een operatie, gevolgd door adjuvante radiotherapie. Chemotherapie heeft geen significante behandelingsrol gehad. Rapporten van een klein aantal families wereldwijd met twee of meer familieleden met een chordoom ondersteunen een rol voor gevoeligheidsgenen in de etiologie van een chordoom. Onlangs hebben we vastgesteld dat duplicaties van het T-gen co-segregeerden met ziekte in vier multiplex chordoomfamilies. Het T-gen codeert voor brachyury, een weefselspecifieke transcriptiefactor die tot expressie wordt gebracht in notochordcellen en essentieel is voor de vorming en instandhouding van de notochord. Sommige van de andere families van chordomen die we bestudeerden, hadden geen T-genduplicaties; de aggregatie van chordomen in deze families kan het gevolg zijn van veranderingen in andere gevoeligheidsgenen of andere soorten mutaties gericht op het T-gen. We zetten genidentificatieonderzoeken voort van multiplex chordoomfamilies in het NIH Clinical Center onder protocol 78-C-0039. We willen ook bepalen of veranderingen in geïdentificeerde chordoomgevoeligheidsgenen geassocieerd zijn met sporadische chordomen in de algemene bevolking.

Doelstellingen:

Het belangrijkste doel van dit protocol is het identificeren van sporadische chordoompatiënten die bereid zijn om kiemlijn- en tumor-DNA te verstrekken voor studies om de frequentie van veranderingen in genen voor de gevoeligheid voor chordomen te bepalen. Onze eerdere protocollen met SEER en het Massachusetts General Hospital om chordoompatiënten te identificeren, waren beperkt tot inwoners van specifieke geografische regio's in de VS (2 staten en 2 grootstedelijke gebieden) of tot patiënten met pediatrische schedelbasistumoren. Dit protocol zal patiënten inschrijven die meer in het algemeen de leeftijds-, plaats- en geslachtsverdelingen van sporadische chordomen vertegenwoordigen in de algemene Amerikaanse bevolking.

Geschiktheid:

Patiënten die in aanmerking komen, zijn mannen en vrouwen in de VS met een gediagnosticeerde chordoom op elke leeftijd en op elke primaire locatie. Omdat we van alle deelnemers speeksel willen verkrijgen, komen alleen patiënten in aanmerking die ouder zijn dan of gelijk zijn aan 6 jaar op het moment van inschrijving.

Ontwerp:

De studiebeschrijving en contactinformatie inclusief een e-maillink naar de studiecontactpersoon zullen op de websites van twee chordoomsteungroepen worden geplaatst. We zullen studie-informatie die aan patiënten moet worden gegeven, mailen naar collega's in grote medische centra die chordomen behandelen.

De onderdelen van het onderzoek zullen bij de proefpersonen thuis worden uitgevoerd met behulp van materialen die naar hen zijn verzonden. Maximaal 100 deelnemers zullen: 1) een zelf-ingevulde persoonlijke en familiale medische geschiedenisvragenlijst invullen, 2) speeksel verzamelen met behulp van een speekselverzamelingskit, en 3) toestemming geven voor het verkrijgen van medische/pathologische dossiers en paraffineblokken of objectglaasjes op elke primaire chordoom. Ouders treden op als gevolmachtigden voor minderjarige kinderen.

We nemen opnieuw contact op met patiënten die een chordoom melden bij minstens één bloedverwant. Als we de chordoomdiagnose van het familielid bevestigen, zullen we de proefpersoon en geselecteerde familieleden uitnodigen om deel te nemen aan klinische onderzoeken en onderzoeken naar het in kaart brengen van genen volgens protocol 78-C-0039. We kunnen ook opnieuw contact opnemen met studiedeelnemers om hen te informeren over nieuwe onderzoeken naar de etiologie van chordomen. Zij kunnen op dat moment beslissen of ze hieraan willen deelnemen.

...