Studie van beroertegerelateerde oedeembehandelingen

Eerder werk heeft de pathofysiologische rol van arginine-vasopressine (AVP) bij ischemische beroerte aangetoond. Het werkingsmechanisme van AVP wordt bepaald door 3 receptorsubtypen: V1a, V1b en V2 die tot expressie worden gebracht in de hersenen, de hypofyse, het myocardium, het vaatstelsel en de nieren. De rol van de vasopressinereceptoren V1a en/of V2-subtype bij de vorming van hersenoedeem na ischemische beroerte blijft controversieel. Het V1a-receptorantagonisme veroorzaakt remming van bloedplaatjes, regulatie van aquaporine-4; vermindering van de grootte van het infarct en vasodilatatie. Van V1-antagonisten is ook aangetoond dat ze door ischemie geïnduceerde ontwikkeling van hersenoedeem voorkomen, wat suggereert dat de V1-vasopressinereceptor belangrijk is bij de waterregulatie in hersencellen. Een andere studie gaf aan dat de vasopressinereceptor V1 betrokken is bij de pathogenese van secundaire hersenbeschadiging na focale cerebrale ischemie. Onlangs hebben weinig onderzoeken aangetoond dat een V2-receptorantagonist (OPC-31260) een van de effectieve geneesmiddelen kan zijn voor de vroege behandeling van cytotoxisch oedeem en hersenletsel. Behandeling van OPC-31260 verbeterde cerebrale neurologische uitval bij transgene (GET-1) muizen na waterintoxicatie. Behandeling van OPC-31260 zorgde ook voor een significante afschaffing van de wateraccumulatie en verlaagde het expressieniveau van Aquaporin-4 (AQP-4) in GET-1-muizen na waterintoxicatie. De intensiteit van AQP-4-kleuring was bijna vergelijkbaar met die van de controles zonder waterintoxicatie. Er werd ook aangetoond dat OPC-31260 bij doses van 10 tot 30 mg/kg een dosisafhankelijke remming van door subarachnoïdale bloeding geïnduceerde vorming van hersenoedeem veroorzaakte, vergezeld van een toename van het urinevolume en een afname van de osmolaliteit van de urine zonder een significante wijziging van de urine. elektrolyten. OPC-31260 is ook effectief bij de behandeling van waterretentieziekten, zoals hyponatriëmie veroorzaakt door onjuiste secretie van antidiuretisch hormoon, congestief hartfalen en levercirrose. V2-receptorantagonisme zal ook helpen bij het afschaffen van waterophoping, verminderde Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP) in astrocyten en veroorzaakt vooral niertubuli-selectief diuretisch effect genaamd aquaresis (elektrolytsparende diurese), wat een bijkomend voordeel kan hebben bij de vermindering van hersenoedeem .

Deze gecombineerde benadering van V1a- en V2-AVP-receptorantagonisme zal leiden tot verzwakking van ischemie-gerelateerd hersenoedeem en infarctvolume door ischemie-opgewekte AQP-4-expressie te moduleren. Dit effect zou gedrag en mortaliteit moeten helpen, wat op zijn beurt de uitkomst bij patiënten met een beroerte zal verbeteren. Het doel van dit project is het testen van het effect van de gemengde V1a- en V2-receptorblokkade op de uitkomst van een ischemische of hemorragische beroerte.

Samengevat, de onderzoekers gebruiken de benadering van gemengd vasopressine-antagonisme op oedeem na een beroerte, infarctvolume en uitkomst. Dit onderzoek zal leiden tot een beter begrip van de rollen en interacties van de verschillende AVP-receptoren en de pathofysiologie van cytotoxisch oedeem na een beroerte. Nieuwe informatie over de effecten van gemengde blokkade van V1a- en V2-receptoren op de preventie van cytotoxisch oedeem na een beroerte zal worden onthuld.