Nirogacestat voor volwassenen met desmoïdtumor/agressieve fibromatose (DT/AF) (DeFi)

Criteria voor dubbelblinde sleutelopname:

• Deelnemer heeft histologisch bevestigde DT/AF (door lokale patholoog voorafgaand aan geïnformeerde toestemming) die is gevorderd met ≥ 20% zoals gemeten door RECIST v1.1 binnen 12 maanden na de scan van het screeningsbezoek.

• Deelnemer heeft:

  1. Behandelingsnaïef, meetbaar voortschrijdende DT/AF die niet vatbaar wordt geacht voor een operatie zonder het risico van significante morbiditeit; OF
  2. Terugkerende, meetbaar voortschrijdende DT/AF na ten minste één therapielijn; OF
  3. Refractaire, meetbaar voortschrijdende DT/AF na ten minste één therapielijn.
• Deelnemer heeft een DT/AF-tumor waarbij aanhoudende progressieve ziekte niet leidt tot direct significant risico voor de deelnemer.
• Deelnemer stemt ermee in om gearchiveerd of nieuw tumorweefsel te verstrekken voor herbevestiging van de ziekte.
• Als de deelnemer momenteel wordt behandeld met een therapie voor de behandeling van DT/AF, moet deze ten minste 28 dagen (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is) worden voltooid voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Alle toxiciteiten van eerdere therapie moeten zijn opgelost tot ≤ Graad 1 of klinische uitgangswaarde.
• Deelnemers die chronische niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) krijgen als behandeling voor andere aandoeningen dan DT/AF, moeten deze ontvangen voorafgaand aan de gedocumenteerde DT/AF-progressieve ziekte (inclusiecriterium 2) en op een stabiele dosis gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling.
• Deelnemer heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 2 bij screening.
• Deelnemer heeft een adequate orgaan- en beenmergfunctie.

Uitsluitingscriteria voor dubbelblinde sleutels:

• Deelnemer heeft bekend malabsorptiesyndroom of reeds bestaande gastro-intestinale aandoeningen die de absorptie van nirogacestat kunnen belemmeren.
• Deelnemer heeft binnen 6 maanden na ondertekening van geïnformeerde toestemming een van de volgende symptomen ervaren: klinisch significante hartziekte (New York Heart Association klasse III of IV), myocardinfarct, ernstige/instabiele angina pectoris, coronaire/perifere arterie-bypasstransplantaat, symptomatisch congestief hartfalen, cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval of symptomatische longembolie.
• Deelnemer heeft een abnormaal QT-interval bij screening.
• Deelnemer gebruikt gelijktijdig medicatie waarvan bekend is dat deze het QT/QTcF-interval verlengt, inclusief klasse Ia en klasse III anti-aritmica op het moment van geïnformeerde toestemming. Niet-antiaritmica die het QT/QTcF-interval kunnen verlengen, zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat de deelnemer geen extra risicofactoren heeft voor Torsades de Pointes (TdP)
• Deelnemer heeft aangeboren lang QT-syndroom.
• Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van aanvullende risicofactoren voor torsades de pointes (TdP) (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van Long QT-syndroom).
• Deelnemer heeft in de afgelopen 5 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming lymfoom, leukemie of een andere maligniteit gehad, met uitzondering van lokaal terugkerende kanker die curatief is behandeld (bijv. gereseceerde basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker, carcinoom in situ van de cervix of borst), zonder bewijs van gemetastaseerde ziekte gedurende 3 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming.
• Deelnemer heeft huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte of bekende lever- of galafwijkingen (behalve het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen).
• Deelnemer ontving eerder of krijgt momenteel therapie met GS-remmers of anti-Notch-antilichaamtherapie.
• De deelnemer gebruikt momenteel een behandeling voor DT/AF inclusief tyrosinekinaseremmers (TKI's), NSAID's (chronisch dagelijks gebruik) of een onderzoeksbehandeling 28 dagen (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

OF

Deelnemer is begonnen met een behandeling voor DT/AF na de gedocumenteerde DT/AF-progressieve ziekte.

• Deelnemer gebruikt momenteel of verwacht voedsel of medicijnen te gebruiken waarvan bekend is dat ze sterke/matige cytochroom P450 3A4 (CYP3A4)-remmers of sterke CYP3A-inductoren zijn binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Deelnemer heeft een positieve antilichaamtest op het humaan immunodeficiëntievirus.
• Deelnemer heeft aanwezigheid van Hepatitis B-oppervlakte-antigeen bij screening.
• Deelnemer heeft een positief Hepatitis C antilichaam of Hepatitis C ribonucleïnezuur (RNA) testresultaat bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Deelnemer kan MRI niet verdragen of voor wie MRI gecontra-indiceerd is.
• Deelnemer met actieve of chronische infectie op het moment van geïnformeerde toestemming en tijdens de screeningperiode.
• Deelnemer heeft binnen 1 jaar na ondertekening van geïnformeerde toestemming andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen ervaren.
• Deelnemer is niet in staat om te voldoen aan studiegerelateerde procedures (inclusief, maar niet beperkt tot, het invullen van elektronische patiëntrapportuitkomsten (ePRO's), of de ePRO-vragenlijsten zijn niet beschikbaar in de voorkeurstaal van de deelnemer).

Open-label sleutelopname

• Deelnemer wordt ingeschreven in de dubbelblinde fase wanneer het geschatte aantal PFS-gebeurtenissen is waargenomen en de primaire PFS-analyse is voltooid; OF
• Deelnemer wordt gerandomiseerd om placebo te krijgen in de dubbelblinde fase en Central Imaging Review bepaalt dat de deelnemer radiografisch progressieve ziekte heeft; OF
• Deelnemer wordt gerandomiseerd om nirogacestat te krijgen in de dubbelblinde fase en Central Imaging Review stelt vast dat de deelnemer radiografisch progressieve ziekte heeft, maar dat de deelnemer klinisch voordeel heeft zonder significante toxiciteit (zoals bepaald door de onderzoeker).
• Deelnemer heeft een adequate orgaan- en beenmergfunctie

Open-label sleuteluitsluiting

• Deelnemer moet geopereerd worden om orgaandisfunctie te voorkomen.
• Deelnemer is voortijdig gestopt met de dubbelblinde fase om een ​​andere reden dan radiografische progressieve ziekte (zoals bepaald door Central Imaging Review).
• De deelnemer ontwikkelde een gelijktijdige ziekte/aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, een risico zou vormen voor de algehele gezondheid als zij zich inschrijven voor dit onderzoek.
• Deelnemer heeft een nieuwe behandeling voor DT/AF gestart nadat de Central Imaging Review heeft vastgesteld dat een deelnemer radiografisch progressieve ziekte heeft.