Effecten van ischemische preconditionering op afstand op matige PVD-patiënten Een proef met gerandomiseerde controle (RIPC-PVD)

Perifere vasculaire ziekte (PVD) is een groot gezondheidsprobleem en treft ongeveer 20% van de volwassenen ouder dan 55 jaar en ongeveer 27 miljoen mensen in Noord-Amerika en Europa. De meeste PVD is asymptomatisch. Claudicatio intermittens is de typische klinische manifestatie, ontwikkelt zich bij ongeveer 5% mannen van 60 jaar en neemt toe met de leeftijd. Voor elke patiënt met symptomatische PAD zijn er nog eens drie tot vier proefpersonen in de algemene populatie met PVD die niet voldoen aan de klinische criteria voor claudicatio intermittens [4] . Er zijn geen precieze cijfers over de gezondheidseconomische impact van PVD in Ierland. In de Verenigde Staten bedragen de geschatte totale kosten van PVD jaarlijks meer dan $ 21 miljard.

Huidige behandelingsopties voor niet-levensstijlbeperkende claudicatio omvatten waakzaam afwachten, medische behandeling, oefentraining, endovasculaire behandeling en chirurgische reconstructie met onzekerheid over de optimale aanpak bij veel patiënten. PVD-patiënten hebben meestal meerdere comorbiditeiten. Beslissingen met betrekking tot optimale behandeling trachten een evenwicht te vinden tussen het risico van interventie bij patiënten met meerdere comorbiditeiten, het waarschijnlijke voordeel in termen van symptoomverlichting en kwaliteit van leven en de algehele levensverwachting van deze patiënten. Er is behoefte aan veiligere, niet-invasieve interventies die kosteneffectief en acceptabel zijn voor patiënten.

Ischemische preconditionering werd voor het eerst beschreven door Murry et al., bijna 30 jaar geleden, toen hij opmerkte dat bescherming werd verleend aan ischemisch myocardium door voorafgaande korte perioden van subletale ischemie gescheiden door perioden van reperfusie. Daaropvolgende experimenten toonden aan dat korte perioden van ischemie-reperfusie in elk weefsel bescherming verleenden aan elk ander weefsel dat was blootgesteld aan een significante ischemische beschadiging. Korte perioden van skeletspierischemie-reperfusie verlenen bijvoorbeeld bescherming aan het hart. Dit fenomeen wordt remote ischemische preconditionering (RIPC) genoemd.

Klinische onderzoeken naar hartchirurgie en percutane coronaire interventie suggereren dat RIPC hartletsel, verblijf op de intensive care en het gebruik van inotropen vermindert. De effecten van preconditionering bij patiënten met perifere vasculaire aandoeningen blijven echter grotendeels ongeëvalueerd, afgezien van enkele kleine onderzoeken naar symptomatische verlichting en het door inspanning geïnduceerde preconditioneringseffect. Voorconditionering op afstand beïnvloedt de bloedtoevoer in andere ledematen. Enko et al. toonden aan dat intermitterende armischemie door 3 cycli van 200 mmHg gedurende 5 minuten, gevolgd door 5 minuten reperfusie, dilatatie van de contralaterale brachiale slagader veroorzaakte bij gezonde personen. In een recentere studie evalueerden Karakyoun et al. RIPC en directe preconditionering in een rattenmodel van kritieke ischemie van ledematen. Afbinding van de iliacale slagader werd gebruikt om kritieke ischemie van de ledematen bij de ratten te creëren. Zowel directe preconditionering (intermitterende tourniquet-aanbrenging in de ischemische ledemaat) als RIPC (intermitterende tourniquet-aanbrenging op het contralaterale been) veroorzaakten significante toenames in perfusie en microvasculatuurdichtheid in de ischemische ledemaat met echte vorming van nieuwe bloedvaten in zowel de directe IC- als de RIPC-groep.

De onderzoekers veronderstellen dat preconditionering op afstand als aanvulling op oefentherapie of alleen de vorming van microvaten in de benen van claudicatiopatiënten zou kunnen stimuleren, waardoor de klinische resultaten in termen van symptomen en vertraagde complicaties zouden verbeteren. Het kan een nieuwe niet-invasieve optie bieden voor PVD-patiënten.

Sampling Frame Alle patiënten met perifere vasculaire aandoeningen die tijdens de proefperiode naar UCHG (University Collage Hospital Galway) OPD (Out Patients) zijn verwezen, naast intramurale patiënten, zullen actief worden doorzocht om medische profielen te identificeren die voldoen aan de onderzoekscriteria. Werving voor de proef wordt stopgezet na 15 maanden van 24 maanden tijdsbestek.

Proefopzet Patiënten die voor het eerst naar OPD's van de vasculaire dienst worden verwezen met claudicatiosymptomen, worden meestal beoordeeld door een consulent of gespecialiseerde registrar. Verdere onderzoeken en het verloop van de behandeling hangen voornamelijk af van hun symptomen en comorbiditeiten. Velen eindigen met de diagnose perifere vasculaire ziekte. Van deze groep naast de patiëntengroep die met matige perifere vasculaire ziekte, d.w.z. Rutherford stadium 2 en Fontaine stadium 2a. Zal worden aangeworven

Het streefaantal zal 40 patiënten zijn, verdeeld over 4 groepen. Alle groepskandidaten ondergaan basislijnbeoordelingen, waaronder geschiedenis, onderzoek, MRA en ABI's. De kandidaten worden gerandomiseerd in:

Begeleide oefengroep:

Alle PVD-patiënten krijgen het standaardadvies met betrekking tot oefeningen, maar deze groep krijgt een geconstrueerd oefenprogramma onder supervisie van Dr. Micheál Newell, een gekwalificeerde sport- en bewegingswetenschapper met een doctoraat in geïntegreerde biologie. Dit omvat zes minuten looptest, stoelstandtest en symptomenvrije afstand.

RIPC en oefengroep onder toezicht:

Deze groep zal gestructureerde intermitterende perioden van geïnduceerde ischemische preconditionering op afstand hebben met behulp van standaard bloeddrukmanchetten. De manchet wordt afwisselend 5 minuten aangebracht met 5 minuten rust tot een totaal van 4 cycli, die 40 minuten per dag in beslag nemen. De RIPC-groep krijgt een oefenprogramma dat identiek is aan de eerste groep. Het totale aantal dagen voor elke deelnemer is 30 dagen.

RIPC met Standard Care Group:

De patiënten in deze groep krijgen naast RIPC, net als in de 2e groep, standaard zorgadviezen over bewegen.

Controlegroep (standaardzorg):

Deze groep krijgt het standaardadvies met betrekking tot lichaamsbeweging voor PVD-patiënten en alle informatie die beschikbaar is in OPD-instellingen.

Steekproefgrootte:

De proef zal een pilootstudie zijn om voorlopige gegevens te verkrijgen en de noodzaak van een volledige proef te evalueren. Daarom is er tot nu toe geen proef bij mensen in dit specifieke gebied. Het aanvankelijke doel is 40 patiënten verdeeld over 4 groepen van elk 10 patiënten.

Randomisatie Leeftijd en DM (Diabetes Mellitus) worden in verband gebracht met veel comorbiditeiten. Randomisatie zal worden gestratificeerd voor deze twee confounders.

Alle proefkandidaten hebben unieke nummers om ze te identificeren en hun identiteit te verbergen. Patiëntendossiers worden op slot gedaan in het proefkantoor met toegang voor één persoon en elke kandidaat krijgt zijn nummers op volgorde volgens hun toewijzing.

Verwachte rekrutering Het Universitair Ziekenhuis van Galway levert vasculaire diensten aan een bevolking van ongeveer 750.000 inwoners die worden bediend door de West-North West Hospitals Group. De patiënten voor het onderzoek zullen actief worden geworven vanuit onze patiëntenklinieken, in patiënten- en huisartsenklinieken door brieven te sturen naar huisartsen (huisartsen) over het onderzoek. Informatie over de proef zal worden gegeven aan alle vasculaire teams, inclusief criteria voor selectie en uitsluiting. Degenen die zich kwalificeerden, krijgen advies van het proefteam en stemmen in als ze ermee instemmen om mee te doen. Het doel van 40 patiënten zou haalbaar moeten zijn binnen het wervingsvenster.

Werving en toestemming van patiënten In aanmerking komende kandidaten krijgen alle informatie over het onderzoek in schriftelijke en mondelinge uitleg voor alle stappen. Patiënten die bereid zijn deel te nemen, zullen worden gevraagd om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven. Er worden drie exemplaren van het toestemmingsformulier ondertekend: één voor de patiënt, één voor het dossier met klinische aantekeningen van de patiënt en één exemplaar voor de studiemap van de patiënt.

Gegevensverzameling Demografische en klinische gegevens van in aanmerking komende kandidaten die ermee instemmen deel te nemen, worden verzameld. De kandidaten krijgen een proefnummer-ID toegewezen nadat de geïnformeerde toestemming is ondertekend en er geen persoonlijke informatie beschikbaar zal zijn op de gegevensinvoerbladen. De originele proforma voor gegevensinvoer wordt samen met een kopie van het toestemmingsformulier bewaard in het onderzoeksbureau met andere onderzoeksdocumenten in het onderzoeksbureau in het CSI-gebouw (Clinical Science Institute). De codesleutel voor de proefnummers is beperkt tot de hoofdonderzoeker. Aan het einde van elke gegevensinvoer wordt een gecodeerde back-up gemaakt en apart bewaard. Alle gegevens worden bewaard onder de hoede van de hoofdonderzoeker gedurende een periode van vijf jaar vanaf de afsluiting van het onderzoek.

Statistische analyse De statistische analyse met betrekking tot de primaire en secundaire uitkomsten zal worden uitgevoerd door een proefteamlid dat blind is voor de toewijzing van proeven. De kosteneffectiviteitsanalyse wordt uitgevoerd onder begeleiding van de proefgezondheidseconoom (nog te bevestigen). Dit is een pilootstudie waarvan de resultaten zullen bepalen of er behoefte is aan een grotere proef.

Trialmonitoring De dagelijkse leiding van de trial is in handen van de trialmanager, onder supervisie van de hoofdonderzoeker. Elke twee weken vindt er een overleg plaats tussen de trialmanager en de hoofdonderzoeker om de werving, dataverzameling etc. te monitoren.