Effekter av fjern iskemisk prekondisjonering på moderate PVD-pasienter En randomisert pilotforsøk (RIPC-PVD)

Perifer vaskulær sykdom (PVD) er et stort helseproblem, og rammer omtrent 20 % av voksne over 55 år og rundt 27 millioner mennesker i Nord-Amerika og Europa. De fleste PVD er asymptomatiske. Claudicatio intermittens er den typiske kliniske manifestasjonen, og utvikler seg hos omtrent 5 % menn i alderen 60 år og øker med alderen. For hver pasient med symptomatisk PAD er det ytterligere tre til fire personer i den generelle befolkningen med PVD som ikke oppfyller de kliniske kriteriene for claudicatio intermittens [4]. Det finnes ingen nøyaktige tall for PVDs helseøkonomiske innvirkning i Irland. I USA overstiger den estimerte totale kostnaden for PVD 21 milliarder dollar årlig.

Nåværende behandlingsalternativer for ikke-livsstilsbegrensende claudicatio inkluderer vaktsom venting, medisinsk behandling, treningstrening, endovaskulær behandling og kirurgisk rekonstruksjon med usikkerhet angående den optimale tilnærmingen hos mange pasienter. PVD-pasienter har vanligvis flere komorbiditeter. Beslutninger angående optimal behandling søker å balansere risikoen for intervensjon hos pasienter med flere komorbiditeter, den sannsynlige fordelen når det gjelder symptomlindring og livskvalitet og den totale forventede levetiden til disse pasientene. Det er behov for sikrere, ikke-invasive intervensjoner som er kostnadseffektive og akseptable for pasientene.

Iskemisk prekondisjonering ble først beskrevet av Murry et al, for nesten 30 år siden da han observerte at beskyttelse ble gitt til iskemisk myokard ved forutgående korte perioder med subletal iskemi atskilt av perioder med reperfusjon. Etterfølgende eksperimenter viste at korte perioder med iskemi-reperfusjon i ethvert vev ga beskyttelse til ethvert annet vev utsatt for en betydelig iskemisk fornærmelse. For eksempel gir korte perioder med iskemi-reperfusjon i skjelettmuskulaturen beskyttelse til hjertet. Dette fenomenet blir referert til som ekstern iskemisk prekondisjonering (RIPC)

Kliniske studier innen hjertekirurgi og perkutan koronar intervensjon antyder at RIPC reduserer hjerteskade, intensivbehandling og bruk av inotroper. Effektene av prekondisjonering hos pasienter med perifer vaskulær sykdom forblir stort sett ikke evaluert, bortsett fra noen små studier på symptomatisk lindring og den treningsinduserte prekondisjoneringseffekten. Ekstern forkondisjonering påvirker blodtilførselen i andre lemmer. Enko et al demonstrerte at intermitterende armiskemi ved å påføre 3 sykluser med 200 mmHg trykk i 5 minutter, etterfulgt av 5 minutter med reperfusjon, ga dilatasjon av den kontralaterale brachialisarterien hos friske individer. I en nyere studie evaluerte Karakyoun et al RIPC og direkte forkondisjonering i en rottemodell av kritisk lemmeriskemi. Ligering av iliaca arterie ble brukt for å skape kritisk iskemi i lemmer hos rottene. Både direkte prekondisjonering (intermitterende tourniquet-påføring i det iskemiske lemmet) og RIPC (intermitterende tourniquet-påføring på det kontralaterale benet) ga signifikant økning i perfusjon og mikrovaskulaturtetthet i det iskemiske lemmet med dannelse av ekte nye blodkar i både direkte IC- og RIPC-gruppene.

Etterforskerne antar at fjernprekondisjonering som et tillegg til treningsterapi eller alene kan stimulere til større dannelse av mikrokar i bena til claudicatiopasienter, og forbedre kliniske utfall når det gjelder symptomer og forsinkede komplikasjoner. Det kan gi et nytt ikke-invasivt alternativ for PVD-pasienter.

Sampling Frame Alle pasienter med perifer vaskulær sykdom henvist til UCHG (University Collage Hospital Galway) OPD (Out Patients) i tillegg til innlagte pasienter i løpet av prøveperioden vil bli aktivt søkt for å identifisere medisinske profiler som oppfyller prøvekriteriene. Rekrutteringen til rettssaken vil bli stoppet etter 15 måneder med 24 måneders tidsramme.

Forsøksdesign Pasienter som henvises til OPD-er (utepasienter) med claudicatio-symptomer for første gang blir vanligvis vurdert av konsulent eller spesialitetsregistrator. Ytterligere undersøkelser og behandlingsforløp avhenger hovedsakelig av deres symptomer og samtidige sykeligheter. Mange ender opp med diagnosen perifer karsykdom. Fra denne gruppen i tillegg til i pasientgruppen de med moderat perifer vaskulær sykdom, dvs. Rutherford stadium 2 og Fontaine stadium 2a. Vil bli rekruttert

Måltallet vil være 40 pasienter fordelt på 4 grupper. Alle gruppekandidater vil gjennomgå grunnlinjevurdering som inkluderer historie, eksamen, MRA og ABI. Kandidatene vil bli randomisert til:

Veiledet treningsgruppe:

Alle PVD-pasienter vil få standardråd om øvelser, men denne gruppen vil ha et konstruert treningsprogram under veiledning av Dr. Micheál Newell som er kvalifisert idretts- og treningsforsker med en doktorgrad i integrert biologi. Dette inkluderer seks minutters gangtest, stolstandtest og symptomfri distanse.

RIPC og overvåket treningsgruppe:

Denne gruppen vil ha strukturerte periodiske perioder med indusert fjern iskemisk prekondisjonering ved bruk av standard blodtrykksmansjetter. Mansjetten påføres i 5 minutter alternativt med 5 minutters hvile til totalt 4 sykluser, som trenger 40 minutter per dag. RIPC-gruppen vil motta et treningsprogram som er identisk med den første gruppen. Totalt antall dager for hver deltaker vil være 30 dager.

RIPC med Standard Care Group:

Pasientene i denne gruppen vil få standard omsorgsråd angående trening i tillegg til RIPC som i 2. gruppe.

Kontrollgruppe (Standard Care):

Denne gruppen vil få standardråd om trening for PVD-pasienter og all informasjon som er tilgjengelig i OPD-innstillinger.

Eksempelstørrelse:

Forsøket vil være en pilotstudie for å innhente foreløpige data og evaluere behovet for fullskalaforsøk, og det er derfor ingen menneskelig forsøk i dette spesielle området så langt. Det første målet vil være 40 pasienter fordelt på 4 grupper på 10 pasienter hver.

Randomiseringsalder og DM (Diabetes Mellitus) er assosiert med mange komorbiditeter. Randomisering vil bli stratifisert for disse to konfounderne.

Alle prøvekandidater vil ha unike numre for å identifisere dem og skjule identiteten deres. Pasientfiler vil bli låst på prøvekontoret med tilgang til én person, og hver kandidat vil få numrene sine på en sekvensiell måte i henhold til deres tildeling.

Prosjektert rekruttering Galway University Hospital tilbyr vaskulære tjenester for en befolkning på omtrent 750 000 betjent av West-North West Hospitals Group. Pasientene til forsøket vil bli aktivt rekruttert fra pasientklinikker, i pasienter og fastlegeklinikker ved å sende brev til fastleger om forsøket. Informasjon om forsøket vil bli gitt til alle vaskulære team, inkludert kriterier for seleksjon og eksklusjon. De som kvalifiserte seg vil bli veiledet av prøveteamet og samtykket hvis de godtar å bli med. Målet på 40 pasienter bør være oppnåelig innenfor rekrutteringsvinduet.

Pasientrekruttering og samtykke Kvalifiserte kandidater vil få all informasjon om utprøvingen i skriftlig og muntlig forklaring for alle trinnene. Pasienter som er villige til å delta vil bli bedt om å gi skriftlig informert samtykke. Tre kopier av samtykkeerklæringen vil bli signert: en for pasienten, en for pasientens kliniske notatfil og en kopi for pasientens prøvemappe.

Datainnsamling Demografiske og kliniske data fra kvalifiserte kandidater som godtar å delta vil bli samlet inn. Kandidatene vil bli tildelt en prøvenummeridentifikator etter at informert samtykke er signert, og ingen personlig informasjon vil være tilgjengelig på dataarkene. Den originale dataregistreringsproformaen vil bli oppbevart sammen med en kopi av samtykkeskjemaet på prøvekontoret med andre prøvedokumenter på prøvekontoret i CSI(Clinical Science Institute)-bygningen. Kodenøkkelen for prøvenumrene vil være begrenset til hovedetterforskeren. Kryptert sikkerhetskopi vil bli utarbeidet på slutten av hver datainntasting og vil bli undersøkt separat. Alle data vil bli oppbevart av hovedetterforskeren i en periode på fem år fra avslutningen av rettssaken.

Statistisk analyse Den statistiske analysen med hensyn til de primære og sekundære resultatene vil bli utført av et medlem av prøveteamet som er blindet for prøvetildeling. Kostnadseffektivitetsanalysen vil bli utført under tilsyn av helseøkonomen (skal bekreftes). Dette er en pilotstudie resultatene vil identifisere om det er behov for større forsøk.

Prøveovervåking Den daglige ledelsen av forsøket vil være prøvelederens ansvar, under tilsyn av hovedetterforsker. Det vil avholdes et møte annenhver uke mellom forsøksleder og hovedetterforsker for å følge opp rekruttering, datainnsamling mv.