Veiligheid en verdraagbaarheid van natriumthiosulfaat bij patiënten met een ACS die CAG ondergaan via transradiale benadering. (SAFE-ACS)

Ondanks de recente vorderingen in de behandeling, resulteert een acuut myocardinfarct (AMI) vaak in blijvend myocardletsel, wat een verhoogd risico met zich meebrengt voor ongunstige cardiale remodellering, verminderde hartfunctie en de ontwikkeling van hartfalen. Verminderde hartfunctie na PPCI wordt in verband gebracht met een slechte prognose.

Hoewel PPCI een enorm voordeel heeft bij AMI, wordt aangenomen dat niet alleen ischemie maar ook reperfusie zelf myocardletsel en cardiomyocytensterfte veroorzaakt. Dit fenomeen wordt in de literatuur "ischemie-reperfusieletsel" genoemd en wordt veroorzaakt door het plotselinge herstel van de bloedstroom en de bijbehorende intracellulaire pH-verandering, calciumoverbelasting, hypercontractuur van cardiomyocyten, myocardiale ontsteking, generatie van oxidatieve stress en mitochondriale permeabiliteit overgang porieopening. Het verminderen van ischemie-reperfusieletsel zal naar verwachting de grootte van het infarct verder verkleinen, ongunstige cardiale remodellering verminderen en de hartfunctie en de klinische uitkomst verbeteren.

Waterstofsulfide (H2S) is de derde endogene gastransmitter naast koolmonoxide (CO) en stikstofmonoxide (NO) en is als fysiologische mediator betrokken bij verschillende lichaams-, orgaan- en weefselprocessen. H2S wordt endogeen gesynthetiseerd via enzymatische en niet-enzymatische routes. Een niet-enzymatische route is door de reductieve reactie met thiosulfaat, waarbij pyruvaat als waterstofdonor fungeert. Thiosulfaat zelf fungeert als tussenproduct in het zwavelmetabolisme van cysteïne en staat bekend als een metaboliet van H2S en kan op die manier ook H2S produceren, vooral onder hypoxische omstandigheden.

Van H2S is aangetoond dat het myocardium beschermt tegen ischemie-reperfusieschade in verschillende experimentele diermodellen van ischemische hartziekte; bijv. het vermindert de infarctgrootte en apoptose en verzwakt de hartfunctie. Remming van leukocyten-endotheelcelinteracties, neutralisatie van reactieve zuurstofspecies (ROS) en de vermindering van apoptotische signalering worden gesuggereerd als aanvullende mechanismen die ten grondslag liggen aan het cardioprotectieve effect van H2S in deze setting.

STS, een H2S-donor, wordt sinds 1933 bij mensen gebruikt voor de behandeling van cyanide-intoxicatie en wordt sinds de jaren tachtig gebruikt voor de behandeling van vasculaire calcificaties bij eindstadium nierziekte. Het wordt ook gebruikt om toxiciteit van behandeling met cisplatine te voorkomen. Meer recentelijk hebben onderzoeken aangetoond dat STS de progressie van kransslagaderverkalking bij hemodialysepatiënten kan vertragen. Aangenomen wordt dat het werkingsmechanisme bij deze ziekten gebaseerd is op mogelijke antioxiderende eigenschappen van STS. In al deze gevallen werd intraveneus STS gebruikt in verschillende doses van 5 tot 75 g per dag. Bijwerkingen van STS zijn hypotensie, misselijkheid en braken, gastro-intestinale stoornissen, hypernatriëmie en bij 5% van de hemodialysepatiënten trad metabole acidose op. De meeste bijwerkingen waren mild en beheersbaar.

STS-toediening is nooit getest in de klinische setting van ACS. Hartkatheterisatie via transradiale benadering wordt steeds vaker gebruikt in plaats van transfemorale benadering, wat resulteert in minder vasculaire complicaties, minimaal risico op zenuwbeschadiging en vrijwel geen bedrust na de procedure. Bij de radiale benadering krijgt de patiënt echter een combinatie van vaatverwijdende, bloeddrukverlagende en stollingsremmende medicijnen (verapamil, nitroglycerine, heparine), de "radialis-cocktail". Deze geneesmiddelen zouden mogelijk kunnen interageren met STS en gegevens over de veiligheid van STS bij patiënten met ACS die met PCI via radiale benadering worden behandeld, ontbreken.

De SAFE ACS is een fase 1/2, open-label, dosis-escalatieonderzoek om de hypothese te testen dat STS, bovenop de standaard medische behandeling, veilig kan worden toegediend aan patiënten met een ACS en goed wordt verdragen. We hanteren een "3+3 design" met een vast doseringseindpunt van 30 gram STS in 2 giften van 15 gram, uitgaande van de standaarddosis van 25 gram die voor andere indicaties wordt gebruikt. Daarnaast zullen we het effect van STS-behandeling op oxidatieve stress tijdens en na STS-infusie testen door laboratoriumanalyse van verschillende markers voor oxidatieve stress.