Bezpieczeństwo i tolerancja tiosiarczanu sodu u pacjentów z OZW poddawanych CAG metodą transradialną. (SAFE-ACS)

Pomimo ostatnich postępów w leczeniu, ostry zawał mięśnia sercowego (AMI) często prowadzi do trwałego uszkodzenia mięśnia sercowego, zwiększając ryzyko niekorzystnej przebudowy mięśnia sercowego, upośledzenia funkcji serca i rozwoju niewydolności serca. Osłabienie czynności serca po PPCI wiąże się z gorszym rokowaniem.

Chociaż PPCI ma ogromne zalety w AMI, uważa się, że nie tylko niedokrwienie, ale także sama reperfuzja powoduje uszkodzenie mięśnia sercowego i śmierć kardiomiocytów. Zjawisko to jest określane w literaturze jako „uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne” i jest spowodowane nagłym przywróceniem przepływu krwi i towarzysząca mu zmiana pH wewnątrzkomórkowego, przeciążenie wapniem, hiperkontrakcja kardiomiocytów, zapalenie mięśnia sercowego, generowanie stresu oksydacyjnego i otwarcie porów przejścia przepuszczalności mitochondriów. Oczekuje się, że zmniejszenie niedokrwiennego uszkodzenia reperfuzyjnego jeszcze bardziej zmniejszy rozmiar zawału, zmniejszy niekorzystną przebudowę serca i poprawi czynność serca, a także wyniki kliniczne.

Siarkowodór (H2S) jest trzecim endogennym gazowym przekaźnikiem obok tlenku węgla (CO) i tlenku azotu (NO) i bierze udział jako fizjologiczny mediator w wielu procesach narządowych i tkankowych. H2S jest syntetyzowany endogennie na szlakach enzymatycznych i nieenzymatycznych. Szlak nieenzymatyczny polega na reakcji redukcyjnej z tiosiarczanem, w której pirogronian działa jako donor wodoru. Sam tiosiarczan działa jako półprodukt w metabolizmie siarki cysteiny i jest znany jako metabolit H2S iw ten sposób jest również zdolny do wytwarzania H2S, zwłaszcza w warunkach niedotlenienia.

Wykazano, że H2S chroni mięsień sercowy przed niedokrwiennym uszkodzeniem reperfuzyjnym w różnych eksperymentalnych modelach zwierzęcych choroby niedokrwiennej serca; np. zmniejsza rozmiar zawału i apoptozę oraz osłabia czynność serca. Hamowanie interakcji leukocytów z komórkami śródbłonka, neutralizacja reaktywnych form tlenu (ROS) i redukcja sygnalizacji apoptozy są sugerowanymi dodatkowymi mechanizmami leżącymi u podstaw kardioprotekcyjnego działania H2S w tym ustawieniu.

STS, donor H2S, jest stosowany u ludzi od 1933 roku w leczeniu zatrucia cyjankami, a od lat osiemdziesiątych w leczeniu zwapnień naczyniowych w schyłkowej niewydolności nerek. Jest również stosowany w celu zapobiegania toksyczności leczenia cisplatyną. Niedawno badania wykazały, że STS może opóźniać postęp zwapnienia tętnic wieńcowych u pacjentów poddawanych hemodializie. Uważa się, że mechanizm działania w tych chorobach opiera się na potencjalnych właściwościach przeciwutleniających MTM. We wszystkich tych przypadkach stosowano dożylny STS w różnych dawkach od 5 do 75 g na dobę. Do skutków ubocznych MTM należą: niedociśnienie tętnicze, nudności i wymioty, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, hipernatremia, a u 5% pacjentów hemodializowanych wystąpiła kwasica metaboliczna. Większość działań niepożądanych była łagodna i możliwa do kontrolowania.

Podawanie STS nigdy nie było testowane w warunkach klinicznych OZW. Cewnikowanie serca z dostępu przezpromieniowego jest coraz częściej stosowane zamiast dostępu przez udo, co skutkuje mniejszą liczbą powikłań naczyniowych, minimalnym ryzykiem uszkodzenia nerwów i praktycznie brakiem leżenia w łóżku po zabiegu. Jednak podczas dostępu promieniowego podaje się pacjentowi kombinację leków rozszerzających naczynia krwionośne, obniżających ciśnienie krwi i przeciwzakrzepowych (werapamil, nitrogliceryna, heparyna), tzw. „radialis-koktajl”. Leki te mogą potencjalnie wchodzić w interakcje z MTM, a brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa MTM u pacjentów z OZW leczonych PCI z dostępu promieniowego.

SAFE ACS jest otwartym badaniem fazy 1/2 z eskalacją dawki, mającym na celu sprawdzenie hipotezy, że STS, oprócz standardowego leczenia, może być bezpiecznie podawany pacjentom z OZW i jest dobrze tolerowany. Zastosujemy schemat „3+3” z ustalonym punktem końcowym dawkowania 30 gramów STS w 2 prezentach po 15 gramów, w oparciu o standardową dawkę 25 gramów używaną do innych wskazań. Dodatkowo przetestujemy wpływ leczenia STS na stres oksydacyjny w trakcie i po infuzji STS poprzez analizę laboratoryjną różnych markerów stresu oksydacyjnego.