Multipolaire CRT-d en diabetes

Inleiding: Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is een wereldwijd toenemende ziekte, die gevolgen heeft voor hartfuncties, hartaandoeningen en uitkomsten. T2DM kan leiden tot hartfalen (HF) en conditionerende HF-ziekteprogressie en de respons op behandelingen. Bij HF-patiënten is cardiale resynchronisatietherapie met een defibrillator (CRT-d) een gevestigde behandeling om symptomen, kwaliteit van leven, NYHA-klasse en klinische resultaten te verbeteren. T2DM kan de CRT-d-respons conditioneren. De vooruitgang van CRT-d-technologie werkte om implantaatcomplicaties, nervus nervus stimulatie (PNS)-gebeurtenissen en losraken van de linker ventrikel (LV) katheter te verminderen, en om het percentage CRT-d-responders en klinische resultaten te verbeteren. De multipolaire LV-leadstimulatie vertegenwoordigde een van de langverwachte technologische ontwikkelingen in de CRT-d-technologie en resulteerde in een stabiele en continue CRT-d-stimulatie. De stabiele en continue CRT-d-stimulatie kan bepalend zijn voor de prognose en het percentage CRT-d-responders bij falende hartpatiënten. Voor zover wij weten, zijn er geen gegevens die deze effecten onderzoeken in een populatie van T2DM-patiënten met een hartfalen. In deze studie ontvingen T2DM-falende hartpatiënten willekeurig een CRT-d via een multipolaire LV-lead en/of een CRT-d via een bipolaire LV-lead. Bij deze patiënten evalueerden we, als primaire studie-eindpunten, PNS-events, losraken van de LV-lead, interventies voor LV-herpositionering, hartdood, overlijden door alle oorzaken, beroerte-events en ziekenhuisopnames voor HF-verslechtering. Als secundaire eindpunten evalueerden we aritmische gebeurtenissen, beroertes en CRT-d-responders. Onze onderzoekshypothese was dat multipolaire LV-stimulatie bij T2DM-falende hartpatiënten kan leiden tot een vermindering van PNS-episodes, losraken van LV-leads en interventies om LV-leads te herpositioneren, wat leidt tot een significante verbetering van de HF klinische status en van de CRT-d responderspercentage. Deze effecten die worden geïnduceerd door multipolaire CRT-d-stimulatie kunnen aritmische events, ziekenhuisopnames voor HF-verslechtering en hartdood, en alle doodsoorzaken bij T2DM-patiënten verminderen.

Methoden: Van september 2012 tot september 2015 hebben we een multicenter, prospectieve, gerandomiseerde studie uitgevoerd aan de Universiteit van Campanië Luigi Vanvitelli, Italië, de Katholieke Universiteit van het Heilig Hart, Campobasso, Italië, en de John Paul II Research and Care Foundation, Campobasso, Italië. We screenden 213 opeenvolgende T2DM-patiënten met stabiel chronisch HF, NYHA functionele klasse II of III, linkerbundeltakblok, ernstige linkerventrikel-ejectiefractiereductie (LVEF < 35%), stabiel sinusritme, kandidaten voor een CRT-d-behandeling volgens de internationale richtlijnen. Uitsluitingscriteria waren: leeftijd <18 of >75 jaar, ejectiefractie >35%, eerdere implanteerbare cardioverter defibrillator (ICD), CRT-d en/of pacemakerimplantatie, afwezigheid van geïnformeerde toestemming van de patiënt en elke aandoening waardoor overleving voor 1 jaar onwaarschijnlijk. 198 in aanmerking komende patiënten werden opgenomen in de studie en kregen een CRT-d-behandeling en een traditionele CRT-d ambulante monitoring. De CRT-d heeft willekeurig via multipolaire stimulatie via de linkerlead (n 101) versus bipolaire stimulatie via de linkerlead (n 98) ondergaan. De onderzoekspopulatie was verdeeld in multipolaire CRT-d-groep (multipolaire LV-stimulatie), v/s bipolaire CRT-d-groep (bipolaire LV-stimulatie), afhankelijk van de gebruikte LV-geleidingsstimulatiekatheter, en geïmplanteerd bij inschrijving. 99 patiënten in de multipolaire CRT-groep versus 96 patiënten in de bipolaire CRT-groep voltooiden de follow-up. Alle patiënten werden geïnformeerd over de aard van het onderzoek en gaven hun schriftelijke geïnformeerde en ondertekende toestemming om deel te nemen aan het onderzoek.

Studieprotocol: 199 patiënten kregen een CRT-d, vervolgens verdeeld in multipolaire CRT-d-patiënten (n 101) en bipolaire CRT-d-patiënten (n 98). Voorafgaand aan interventies werden baseline laboratoriumonderzoeken, waaronder HbA1c, lipidenpanel en fibrinogeen, bepaald. De follow-up werd 12 maanden na implantatie van CRT-d afgerond. Patiënten die reageerden op een CRT-d-behandeling werden gedefinieerd door bewijs van LV reverse remodeling, verbetering na 6 minuten lopen en verbetering op de Minnesota Living with Heart Failure-schaal. Geregistreerde patiënten werden gevolgd door klinische, instrumentele beoordeling en telemetrische controle van het apparaat bij de follow-up. Tijdens deze bezoeken rapporteerden we leadfunctionaliteitsparameters en aritmische gebeurtenissen bij CRT-d-ontvangers, PNS-episodes en CRT-d-effect op klinische resultaten. Dit onderzoek liep van september 2012 tot december 2015. De studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki. De ethische commissies van alle deelnemende instellingen keurden het protocol goed.

Interventiefase: CRT-d implantatieprocedure en plaatsing van LV-stimulatieleads Ervaren elektrofysiologen voerden CRT-implantatieprocedures uit, die gestandaardiseerd waren. Rechter atriale katheters werden allemaal geplaatst in het rechter atrium aneurysma, rechter ventrikel katheters in de rechter ventrikel apex, zoals aangegeven door antero-posterieure, rechter anterieure en linker anterieure schuine projecties bij radioscopische beeldvorming. LV epicardiale katheters werden geplaatst door middel van percutane coronaire sinuskatheterisatie. In dit geval hebben we, door middel van eerder beschreven radioscopische projecties en angiografie, een lateraal en/of posterieur-lateraal doelvat gekozen, in overeenstemming met de aanbevelingen van internationale richtlijnen. We kozen willekeurig voor een multipolaire en/of bipolaire linkerventrikelstimulatielead, zoals eerder beschreven in de tekst. Implantatieduur werd gedefinieerd als de tijd tussen huidincisie en hechting. Metingen werden binnen 24 uur na implantatie herhaald met behulp van de geïmplanteerde pulsgenerator en pacemakerprogrammer, en vervolgens op de 10e dag, 6e maand, 12e maand na ontslag bij de follow-up. De LV-configuraties voor detectie en stimulatie werden gedefinieerd door 10 bipolaire configuraties voor multipolaire LV-stimulatiemodaliteit en ten minste 4 verschillende linkerventrikelstimulatieconfiguraties (LV-tip naar LV-ring of rechtsventriculaire (RV)-spoel, en LV-ring naar LV-tip of RV-spoel) voor de bipolaire linkerventrikelstimulatiegroep. LV-stimulatieleads werden aangesloten op een geschikt bipolair CRT-D-apparaat.

Vervolgfase:

Leadfunctionaliteitsparameters Rechter atrium, rechterventrikel en linkerventrikelleadfunctionaliteitsparameters werden gemeten, als P- en R-golfamplitudewaarden (waarnemingsdrempels), leadimpedantiewaarden (impedantiedrempels) en leadstimulatieoutputwaarden (stimulatiedrempels). De detectiedrempelwaarden werden verkregen uit de intracardiale elektrogramregistraties, gemeten met behulp van een detectieconfiguratie. De stimulatiedrempels en impedantiedrempelwaarden werden gemeten met behulp van stimulatiekatheterconfiguraties. Om de intrathoracale impedantie (Ohm) en stimulatiedrempels (Volt voor milliseconden) te meten, hebben we ons gericht op de configuratie van de rechter ventrikel (RV) spoelelektrode naar de padconfiguratie van de behuizing van het apparaat, en op de configuratie van de linker ventrikel (LV) tip naar LV ring. Deze parameters werden geëvalueerd tijdens ambulante follow-upbezoeken en uitlezingen van het apparaat tijdens de follow-up.

Aritmische voorvallen bij CRT-d-ontvangers Aritmische voorvallen werden gedefinieerd als atriale fibrillatie (AF), ventriculaire tachycardie (VT) en ventriculaire fibrillatie (VF) episodes, en implanteerbare cardioverter defibrillator (ICD) schokken. AF werd gedefinieerd als paroxismaal en/of niet paroxismaal volgens de suggesties van de auteur. VT werd gedefinieerd als aritmie afkomstig van ventriculaire kamers, aanhoudend en/of niet aanhoudend door de duur van de aritmische gebeurtenis. VF werd gedefinieerd als een fibrillerende aritmie afkomstig van ventriculaire kamers en geassocieerd met hemodynamische instabiliteit en hartstilstand. Door ondervragingen van CRT-d-apparaten tijdens de follow-up rapporteerden we ICD-schokken voor elke CRT-d-patiënt, op de 10e dag, de 6e maand en de 12e maand na implantatie.

Stimulatiegebeurtenissen van de nervus phrenicus PNS en de drempel voor stimulatieleads voor de linker ventrikel werden gemeten volgens een standaardprotocol bij CRT-d-implantatie, en tijdens alle follow-upduur door uitlezingen van CRT-d-apparaten. In het geval van een PNS-diagnose tijdens de follow-up, door middel van de beoordeling van de symptomen van de patiënt, uitlezingen van apparaten en ambulante diagnose door de arts, bereikten we de beste stimulatieconfiguratie voor de linker ventrikellead om PNS op te lossen.

Losraken van de LV-leads Het losraken van de LV-katheter was het gevolg van de beweging van de katheter in en uit het implantatievat van de sinus coronarius en veroorzaakte vervolgens een verandering in de locatie van de kathetertip. Het werd gediagnosticeerd door de klinische symptomen van de patiënt, schema's voor ziekenhuisopnames, schema's voor ontslag uit het ziekenhuis en tijdens medische ondervraging bij vervolgbezoeken, en werd bevestigd door beoordeling van radiografische tweedekkerprojecties.

CRT-d-effect op klinische uitkomsten CRT-d-responderspercentage werd geëvalueerd door middel van periodiek klinisch onderzoek en echocardiografische beoordeling. Interventies voor herpositionering van de LV-lead werden gedefinieerd als interventies die werden uitgevoerd na de eerste CRT-d-implantatie en werden geëvalueerd aan de hand van schema's voor ziekenhuisopnames, schema's voor ontslag uit het ziekenhuis en medische ondervraging bij vervolgbezoeken. Deze interventies werden gedaan in het geval van losraken van de LV-katheter. Het aantal ziekenhuisopnames werd gerapporteerd tijdens telefonische interviews, door schema's voor ziekenhuisopnames, schema's voor ontslag uit het ziekenhuis en tijdens medische ondervraging bij vervolgbezoeken. Hartdood, alle doodsoorzaken en beroerte-gebeurtenissen werden geëvalueerd tijdens kantoorbezoeken 10 dagen na klinisch ontslag en na 6e en 12e maand door de behandelend arts, door middel van telefonisch interview, ziekenhuisopname en ontslagschema's. Bij elke klinische follow-up werden voor elke patiënt de functionaliteit van rechteratriale, rechterventriculaire en linkerventrikelleads, atriale en ventriculaire aritmieën, ICD-shocks en biventriculaire stimulatiepercentages geëvalueerd en gerapporteerd. De NYHA-classificatie werd opnieuw beoordeeld en patiënten beoordeelden hun algehele toestand als onveranderd of licht, matig of duidelijk verslechterd of verbeterd sinds randomisatie door middel van wereldwijde zelfbeoordeling. Alle patiënten kregen de instructie om te rapporteren over apparaatalarmen, verlies van leadcapture, stimulatie van de middenrifzenuw en aritmieën. Alle patiënten werden regelmatig geïnstrueerd om het lichaamsgewicht, het optreden van kortademigheid en eventuele klinische symptomen te beoordelen. Bij elk bezoek werd patiënten gevraagd of er medische voorvallen of symptomen waren die op hartritmestoornissen wezen, en er werden zowel een ECG als een ECG Holter-monitoring uitgevoerd om de aanwezigheid van asymptomatische aritmieën te detecteren. Klinische evaluaties omvatten lichamelijk onderzoek, vitale functies en beoordeling van bijwerkingen.

Studie-eindpunten Als primaire eindpunten monitorden we het CRT-d-effect bij multipolaire CRT-d-patiënten versus bipolaire CRT-d-patiënten in termen van PNS, losraken van LV-leads, interventies om LV-leads te herpositioneren, ziekenhuisopnamepercentage voor HF-verslechtering, hartdood , en alle doodsoorzaken. Als secundaire eindpunten volgden we het percentage CRT-d-responders, aritmische gebeurtenissen en beroertes in beide groepen (multipolaire CRT-d v/s bipolaire CRT-d-patiënten).

Statistische methoden Een gekwalificeerde statisticus analyseerde alle verzamelde gegevens. De patiënten werden vooraf verdeeld in multipolaire CRT-d-groep v/s bipolaire CRT-d-groep, en tijdens follow-upbezoeken, en controles in CRT-d-responders v/s CRT-d non-responders. Continue variabelen werden uitgedrukt als gemiddelden en standaarddeviaties, en werden getest door middel van een tweezijdige Student t-toets voor gepaarde of ongepaarde gegevens, naargelang het geval, of door eenrichtingsvariantieanalyse (ANOVA) voor meer dan twee onafhankelijke groepen gegevens. De categorische variabelen werden waar van toepassing vergeleken met chikwadraat of Fisher exact. Overlevingsanalyse werd uitgevoerd met behulp van de Kaplan-Meier-methode. Voorspellers van de eindpunten van het onderzoek werden geëvalueerd met behulp van Cox-regressiemodellen waarin covariaten voor de aanpassing werden geselecteerd indien geassocieerd met een p-waarde ≤0,25 bij univariate analyse. Er werd een stapsgewijze methode met achterwaartse eliminatie gebruikt en er werden hazard ratio's (HR) met 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI) afgeleid. We beschouwden een tweezijdige p-waarde van minder dan 0,05 als statistisch significant. De statistische analyse werd uitgevoerd met behulp van het SPSS-softwarepakket voor Windows 17.0 (SPSS Inc., Chicago Illinois).