Een fase 2-studie van lamivudine bij patiënten met p53-gemuteerde gemetastaseerde colorectale kanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch bevestigd adenocarcinoom van de dikke darm hebben dat is uitgezaaid (stadium 4) en TP53-mutant/verwijderd is door een CLIA-goedgekeurde genetische test. Alleen bekend functieverlies TP53-mutatie/deletie komt in aanmerking voor deze studie.
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste een laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als > 20 mm met conventionele technieken of > 10 mm met spiraal CT-scan, MRI of remklauwen door klinisch onderzoek. Zie rubriek 11 voor evaluatie van meetbare ziekte
• Patiënten moeten resistent of intolerant zijn voor 5FU, oxaliplatine, irinotecan, bevacizumab en cetuximab/panitumumab (indien RAS wildtype)
• 18 jaar of ouder.
• ECOG-prestatiestatus ≤2 (Karnofsky ≥60%, zie bijlage A)
• Levensverwachting van meer dan 8 weken.

• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • absoluut aantal neutrofielen ≥1.200/mcl
  • bloedplaatjes ≥75.000/mcl
  • totaal bilirubine ≤1,5 ​​× institutionele bovengrens van normaal binnen normaal
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤5 × institutionele bovengrens van normaal
  • creatinine binnen normale institutionele grenzen OF
  • creatinineklaring ≥60 ml/min/1,73 m2 voor deelnemers met creatininewaarden boven de institutionele norm.
• Het is bekend dat de effecten van lamivudine op de zich ontwikkelende menselijke foetus teratogeen zijn. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van lamivudine.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitroso-urea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of degenen die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Deelnemers met bekende hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren.
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als lamivudine.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat lamivudine een middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met lamivudine, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met lamivudine.
• Hiv-positieve deelnemers aan antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met lamivudine
• HBV-positieve deelnemers worden uitgesloten gezien de bekende effecten van lamivudine op HBV.