DuoStim in gevallen van PGT: vergelijking van embryohoeveelheid en embryonale kwaliteit met behulp van MitoScore

Klassiek werd gedacht dat de folliculaire ontwikkeling alleen plaatsvond tijdens de folliculaire fase van de menstruatiecyclus. Nieuwe gegevens toonden echter verschillende golven van cyclische ontwikkeling van de antrale follikels binnen dezelfde menstruatiecyclus aan. Sommige auteurs benadrukken dat follikels die tijdens de luteale fase worden gevormd, een vergelijkbaar ovulatiepotentieel kunnen hebben als follikels die in de folliculaire fase worden gevormd, waardoor nieuwe mogelijkheden voor ovariële stimulatie worden geboden.

Door het gebruik van vitrificatietechniek en het verschijnen van de gonadotropines, hebben artsen de protocollen kunnen vernieuwen die worden toegepast op gecontroleerde ovariële hyperstimulatie en zijn ze in staat geweest om meer oöcyten te verkrijgen in een kortere periode voor patiënten die een snelle interventie nodig hebben, zoals oncologische patiënten. Vanwege de opgebouwde ervaring met deze nieuwe benaderingen hebben sommige onderzoekers onlangs een protocol met dubbele stimulatie (DuoStim) voorgesteld. Bewijs van de competentie van oöcyten verkregen uit de luteale fase is onlangs gedefinieerd en gepubliceerd. Ook is het niet in verband gebracht met een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen.

De DuoStim is een protocol dat bestaat uit twee stimulaties binnen dezelfde menstruatiecyclus, één in de folliculaire fase vanaf dag 2 van de cyclus en de andere in de luteale fase vanaf 5 dagen na de eerste eierstokpunctie. Trigger wordt altijd uitgevoerd met GnRH-agonist.

Bovendien worden patiënten die onvruchtbaarheidsbehandelingen nodig hebben steeds ouder en maakt het gebruik van pre-implantatie genetische tests (PGT) een fijnere embryoselectie mogelijk, samen met betere reproductieve resultaten. Momenteel worden de meeste PGT's uitgevoerd in het blastocystenstadium, wat de prognose verbetert, maar integendeel ook verplicht om die embryo's in te vriezen en een uitgestelde terugplaatsing uit te voeren, wat de procedure verlengt.

Een ander innovatief hulpmiddel voor een nauwkeurigere embryoselectie dat onlangs is beschreven, is de MitoScore. De MitoScore is een mitochondriale biomarkerindex ontwikkeld door Igenomix met als doel de energetische status van het embryo aan te geven. Het is de bedoeling om die embryo's te selecteren met het beste innestelingspotentieel en dus met de meeste kans op een doorgaande zwangerschap na een IVF-behandeling. Het wordt berekend door het aantal mitochondriale DNA-kopieën te delen door de hoeveelheid nucleair DNA. Hoewel het nog steeds controversieel is, is door sommige auteurs bewezen dat het de slagingspercentages van implantatie en doorgaande zwangerschappen in IVF-cycli verhoogt en het aantal meerlingzwangerschappen vermindert.

Aangezien PGT vaker wordt gevraagd door patiënten omdat vrouwen op latere leeftijd onvruchtbaarheidsbehandelingen volgen met een slechtere prognose, zijn artsen soms genoodzaakt om meerdere stimulatiecycli uit te voeren om meer eicellen en dus een groter aantal biopsie-embryo's te verkrijgen. Vandaar dat het idee om deze studie uit te voeren ontstaat als een poging om elke menstruatiecyclus maximaal te optimaliseren.

Aangenomen wordt dat het DuoStim-protocol een alternatief zou kunnen zijn voor deze groep patiënten, waardoor een groter aantal oöcyten in een kortere periode kan worden verkregen, waardoor het aantal biopsie-embryo's toeneemt en mogelijk het interval voor een succesvolle zwangerschap wordt verkort.

De onderzoekers streven ernaar het potentiële nut van het DuoStim-protocol te evalueren voor patiënten die zo snel mogelijk eicellen willen verkrijgen. Met behulp van PGT zullen de onderzoekers ook het aantal euploïde embryo's per cyclus vergelijken bij patiënten die het DuoStim-protocol ondergaan versus patiënten die twee conventionele gecontroleerde ovariële hyperstimulatie ondergaan in opeenvolgende cycli. Patiënten zijn onder meer vrouwen met een hoge leeftijd en een slechte respons.

Dit is een unicentrische, prospectieve, gerandomiseerde, niet-blinde, gecontroleerde klinische fase IV-studie met parallelle groepen. De onderzoekers veronderstellen dat het aantal euploïde embryo's per cyclus vergelijkbaar is in de DuoStim-groep in vergelijking met de groep die twee conventionele gecontroleerde ovariële hyperstimulatie ondergaat in opeenvolgende cycli.

Verder zullen de onderzoekers evalueren of er verschillen zijn met betrekking tot het totale aantal verkregen oöcyten, het aantal rijpe oöcyten, het aantal gebiopteerde blastocysten en de MitoScore-index van de beschikbare euploïde embryo's. Deze variabelen zullen worden beoordeeld en vergeleken, afhankelijk van of de oöcyten zijn verkregen in de folliculaire fase of de luteale fase voor de DuoStim-groep. De resulterende gegevens zullen worden vergeleken met die van de conventionele stimulatiegroep. Ook de periode vanaf het begin van de ovariële stimulatie tot aan de embryotransfer komt aan bod.

Patiënten bellen de kliniek van de afdeling Cyclusprogrammering om een ​​behandeling te regelen. Na een korte periode anticonceptiepillen te hebben ingenomen, worden patiënten doorverwezen naar een medische afspraak. Op het moment van de eerste consultatie zal de behandelend arts patiënten die willen deelnemen en voldoen aan de inclusiecriteria randomiseren met behulp van een willekeurige toewijzingssoftware in opdracht van de afdeling informatica. Er zal geen blindering plaatsvinden aangezien deze studie een open studie is.

Deelnemers hebben het recht om zich op elk moment en om welke reden dan ook terug te trekken uit het onderzoek zonder enig ongemak voor hun toekomstige medische zorg. Terugtrekking betekent dat de proefpersoon geen verdere behandeling wil ontvangen en evenmin wil blijven deelnemen aan het onderzoek. Redenen voor terugtrekking uit het onderzoek: verlangen van de patiënt, gebrek aan samenwerking, toxiciteit of bijwerkingen die de veiligheid van de patiënt beïnvloeden, beslissing van de hoofdonderzoeker wanneer de onderbreking in het voordeel van de belangen van de patiënt is, overlijden en schending of schending van het onderzoeksprotocol.

Het onderzoek wordt beëindigd wanneer alle deelnemers een adequate follow-upperiode hebben doorlopen. Het kan ook worden onderbroken voor de voltooiingsdatum vanwege veiligheidsredenen, het niet halen van de verwachte wervingsdeadlines of zelfs als er risico's zijn met betrekking tot de veiligheid of gezondheid van de patiënt. Alle deelnemers die uit het onderzoek zijn gestopt, blijven in de follow-upfase, behalve degenen die hun geïnformeerde toestemming intrekken of overlijden.

De invoer in het Clinical Research Data Capture Profile (CRD) moet in overeenstemming zijn met die in de brondocumenten. Gegevens worden geëxporteerd vanaf het softwareplatform van de institutionele repository dat de medische dossiers van de patiënt achterhoudt. Integriteit en nauwkeurigheid worden gecontroleerd door ten minste één onderzoeker die ervoor zorgt dat zowel de geëxtraheerde informatie als alle vereiste regelgevende documenten geschikt zijn. Studiebestanden en alle brondocumenten worden zolang bewaard als nodig is.

Rekening houdend met een percentage euploïde embryo's per cyclus van 20% voor conventionele stimulatie en een verschil tussen gemiddelden van 10% (conventionele X DuoStim-groep), werd geschat dat een steekproef van 136 patiënten (68 per arm) een vermogen van 80% behaalde met een alfafout van 5%. Er werd ook rekening gehouden met een verliespercentage van 5% om de steekproefomvang te berekenen.

Categorische variabelen worden beoordeeld aan de hand van het aantal proefpersonen en de absolute en relatieve frequenties. Continue variabelen worden beoordeeld aan de hand van de gemiddelden, medianen, standaarddeviaties, 25e en 75e percentiel, minimum en maximum. Voor zowel categorische als continue variabelen wordt een betrouwbaarheidsinterval van 95% in acht genomen. De verkennende analyse van de gegevens zal toelaten om de kwaliteit van de gegevens te bepalen en eventuele afwijkingen op te sporen.

De gemiddelden en verhoudingen van de beschrijvende variabelen zullen worden vergeleken om te controleren of de randomisatie correct is uitgevoerd. Telkens wanneer de variabelen normaal verdeeld zijn, wordt er een parametrische test toegepast, zoals een chikwadraattest voor categorische variabelen en een T-studenttest of ANOVA voor continue variabelen. Als de verdeling niet normaal is, wordt een niet-parametrische test zoals een Mann-Whitney U- of Wilcoxon-test toegepast volgens de kenmerken van de variabele.

Als de onderzoekers statisch significante verschillen vinden voor beschrijvende variabelen tussen de twee groepen, zullen die variabelen worden opgenomen in een regressiemodel om hun interferentie te beheersen.

Daarnaast zullen lineaire of logistische regressiemodellen worden gedefinieerd, afhankelijk van of de uitkomstvariabele respectievelijk kwantitatief of categorisch is. Het zal het mogelijk maken om mogelijke verstorende factoren die de resultaten mogelijk kunnen beïnvloeden, aan te passen.