DuoStim en casos de PGT: Comparación de la cantidad de embriones y la calidad embrionaria utilizando MitoScore

Clásicamente, se pensaba que el desarrollo folicular ocurría solo durante la fase folicular del ciclo menstrual. Sin embargo, nuevos datos demostraron varias oleadas de desarrollo cíclico de los folículos antrales dentro del mismo ciclo menstrual. Algunos autores insisten en que los folículos formados durante la fase lútea pueden tener un potencial de ovulación similar a los formados en la fase folicular, ofreciendo así nuevas posibilidades para la estimulación ovárica.

Debido al uso de la técnica de vitrificación y la aparición de las gonadotropinas, los médicos han permitido innovar los protocolos aplicados para la hiperestimulación ovárica controlada y han podido obtener más ovocitos en menor tiempo para pacientes que requieren una intervención rápida, como las pacientes oncológicas. Debido a la experiencia acumulada con estos nuevos enfoques, algunos investigadores han propuesto recientemente un protocolo de doble estimulación (DuoStim). Recientemente se han definido y publicado evidencias de la competencia de los ovocitos obtenidos a partir de la fase lútea. Además, no se ha relacionado con un mayor riesgo de anomalías congénitas.

El DuoStim es un protocolo que consiste en dos estimulaciones dentro de un mismo ciclo menstrual, una en fase folicular a partir del día 2 del ciclo y otra en fase lútea a partir de los 5 días posteriores a la primera punción ovárica. La activación siempre se realiza con el agonista de GnRH.

Además, los pacientes que demandan tratamientos de infertilidad son cada vez más mayores y el uso de pruebas genéticas preimplantacionales (PGT) permite una selección más fina de embriones junto con mejores resultados reproductivos. Actualmente, la mayoría de los PGT se realizan en estadio de blastocisto, lo que mejora el pronóstico pero, por el contrario, también obliga a congelar esos embriones y realizar una transferencia diferida, alargando el procedimiento.

Otra herramienta innovadora para una selección embrionaria más precisa que se ha descrito recientemente es el MitoScore. El MitoScore es un índice de biomarcadores mitocondriales desarrollado por Igenomix con el objetivo de indicar el estado energético del embrión. Tiene la intención de seleccionar aquellos embriones con mejor potencial de implantación y, por lo tanto, con más probabilidades de resultar en un embarazo en curso después de un tratamiento de FIV. Se calcula dividiendo el número de copias de ADN mitocondrial por la cantidad de ADN nuclear. Aunque todavía controvertido, algunos autores han demostrado que aumenta las tasas de éxito de la implantación y los embarazos en curso en los ciclos de FIV y disminuye el número de gestaciones múltiples.

Dado que la PGT es cada vez más solicitada por los pacientes, ya que las mujeres realizan tratamientos de infertilidad a una edad avanzada con peor pronóstico, en ocasiones los médicos se ven obligados a realizar varios ciclos de estimulación para obtener más óvulos y, en consecuencia, un mayor número de embriones biopsiados. De ahí que la idea de realizar este estudio surge como un intento de optimizar al máximo cada ciclo menstrual.

Se cree que el protocolo DuoStim podría ser una alternativa para este grupo de pacientes, permitiendo obtener una mayor cantidad de ovocitos en un período más corto, aumentando así la cantidad de embriones biopsiados y posiblemente disminuyendo el intervalo para lograr un embarazo exitoso.

El objetivo de los investigadores es evaluar la utilidad potencial del protocolo DuoStim para pacientes que deseen obtener ovocitos lo antes posible. Además, utilizando PGT, los investigadores compararán la tasa de embriones euploides por ciclo en pacientes que se someten al protocolo DuoStim frente a pacientes que se someten a dos hiperestimulaciones ováricas controladas convencionales en ciclos consecutivos. Los pacientes incluirán mujeres de edad avanzada y mala respuesta.

Este es un estudio clínico de fase IV unicéntrico, prospectivo, aleatorizado, no ciego, controlado con grupos paralelos. Los investigadores plantean la hipótesis de que la tasa de embriones euploides por ciclo es similar en el grupo de DuoStim en comparación con el grupo que se sometió a dos hiperestimulaciones ováricas controladas convencionales en ciclos consecutivos.

Además, los investigadores evaluarán si existen diferencias en cuanto al número de ovocitos totales obtenidos, el número de ovocitos maduros, el número de blastocistos biopsiados y el índice MitoScore de los embriones euploides disponibles. Estas variables se evaluarán y compararán dependiendo de si los ovocitos se obtuvieron en fase folicular o en fase lútea para el grupo DuoStim. Los datos resultantes se compararán con los obtenidos del grupo de estimulación convencional. También se abordará el período transcurrido desde el inicio de la estimulación ovárica hasta la transferencia embrionaria.

Los pacientes llamarán a la clínica del Departamento de Programación de Ciclos para concertar un tratamiento. Después de un breve período de toma de píldoras anticonceptivas, los pacientes serán derivados a una cita médica. En el momento de la primera consulta, el médico tratante aleatorizará a los pacientes que deseen participar y cumplan con los criterios de inclusión, utilizando un software de asignación aleatoria encargado por el departamento de informática. No habrá cegamiento ya que este estudio es un ensayo abierto.

Los participantes tienen derecho a retirarse del estudio en cualquier momento y por cualquier motivo sin ningún inconveniente para su futura atención médica. Retiro significa que el sujeto no desea recibir más tratamiento ni desea continuar participando en el estudio. Motivos de retiro del estudio: deseo del paciente, falta de colaboración, toxicidad o evento adverso que afecte la seguridad del paciente, decisión del investigador principal siempre que la interrupción sea a favor de los intereses del paciente, muerte y violación o incumplimiento del protocolo del estudio.

El ensayo finalizará cuando todos los participantes hayan completado un período de seguimiento adecuado. También puede interrumpirse antes de la fecha de finalización por razones de seguridad, incumplimiento de los plazos previstos de contratación o incluso si existen riesgos para la seguridad o la salud del paciente. Todos los participantes que abandonaron el ensayo permanecerán en la fase de seguimiento, excepto aquellos que retiren su consentimiento informado o fallezcan.

Las entradas realizadas en el Perfil de captura de datos de investigación clínica (CRD) deben estar de acuerdo con las contenidas en los documentos fuente. Los datos se exportarán desde la plataforma de software del repositorio institucional que retiene los registros médicos de los pacientes. La integridad y la precisión serán verificadas por al menos un investigador que garantice que tanto la información extraída como todos los documentos reglamentarios requeridos sean apropiados. Los archivos de estudio y todos los documentos de origen se almacenarán durante el tiempo necesario.

Considerando una tasa de embriones euploides por ciclo del 20% para estimulación convencional y una diferencia entre medias del 10% (grupo Convencional X DuoStim), se estimó un tamaño de muestra de 136 pacientes (68 por brazo) para obtener una potencia del 80% con un error alfa del 5%. También se consideró una tasa de pérdida del 5% para calcular el tamaño de la muestra.

Las variables categóricas se evaluarán por el número de sujetos así como por frecuencias absolutas y relativas. Las variables continuas se evaluarán mediante las medias, medianas, desviaciones típicas, percentiles 25 y 75, mínimo y máximo. Tanto para las variables categóricas como para las continuas se considerará un intervalo de confianza del 95%. El análisis exploratorio de datos permitirá determinar la calidad de los datos y detectar cualquier anomalía.

Se compararán las medias y proporciones de las variables descriptivas para verificar si la aleatorización se realizó correctamente. Siempre que las variables tengan una distribución normal, se aplicará una prueba paramétrica como la prueba de chi-cuadrado para variables categóricas y una prueba de t-student o ANOVA para variables continuas. Si la distribución no es normal se aplicará una prueba no paramétrica como la U de Mann-Whitney o la de Wilcoxon según las características de la variable.

Si los investigadores encuentran diferencias estadísticamente significativas para las variables descriptivas entre los dos grupos, esas variables se incluirán en un modelo de regresión para controlar su interferencia.

Adicionalmente, se definirán modelos de regresión lineal o logística, según la variable de resultado sea cuantitativa o categórica, respectivamente. Permitirá ajustar posibles factores de confusión que potencialmente pueden influir en los resultados.