Een studie van CA-4948 bij patiënten met recidiverende of refractaire hematologische maligniteiten

Inclusiecriteria:

1. Mannen en vrouwen ouder dan of gelijk aan 18 jaar
2. Levensverwachting van minimaal 3 maanden
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van ≤ 1
4. Voor Deel A1: Diagnose van histopathologisch bevestigde B-cel hematologische maligniteit (volgens de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie [WHO] 2016; Swedow 2016); in aanmerking komende subtypes zijn folliculair lymfoom, MZL, DLBCL, mantelcellymfoom en WM/LPL zonder de dringende noodzaak van behandeling van hyperviscositeit.

Voor Deel A2: Diagnose van histopathologisch bevestigde B-cel NHL, volgens de WHO 2016-classificatie (Swerdlow et al. 2016). In aanmerking komende NHL-subtypen zijn folliculair lymfoom, MZL, mantelcellymfoom, DLBCL (inclusief extranodale lymfomen van been-, testis- of NOS-type) en primair of secundair CZS-lymfoom.

Voor Deel B: Diagnose van histopathologisch bevestigde B-cel NHL's, inclusief toepasselijke bevestiging volgens de WHO 2016-classificatie (Swerdlow et al. 2016):

• Cohort 1: lymfoom in de marginale zone
• Cohort 2: ABC-DLBCL, of extranodale subtypen: been-, testis- of NOS-type. De populatie zal worden verrijkt voor MYD88 L265P-mutaties. Aangezien dit vaker voorkomt bij het subtype ABC-DLBCL (geactiveerde B-cel (Hans et al. 2004), komen alle patiënten met dit subtype in aanmerking voor inschrijving. Als de MYD88-mutatiestatus bij aanvang onbekend is, wordt het lymfoom getest op MYD88-mutaties.
• Cohort 3: alleen primair CZS-lymfoom (PCNSL). Als de MYD88-mutatiestatus bij aanvang onbekend is, wordt het lymfoom getest op MYD88-mutaties.

• Cohort 4: Patiënten die ibrutinib-monotherapie krijgen en adaptieve, secundaire weerstand hebben ontwikkeld. Indicaties zijn onder andere:

  • MCL, MZL
  • Indicaties waarvoor ibrutinib op de NCCN-lijst staat (bijv. PCNSL)
  • Patiënten met NHL en bekende myddosome-mutaties
  • Patiënten kunnen kandidaten zijn om ibrutinib te behouden, terwijl emavusertib zal worden toegevoegd om de resistentie om te keren. Een korte onderbreking van de behandeling met ibrutinib van <3 weken is acceptabel.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) anders dan PCNSL bij aanvang van de studie komen niet in aanmerking.
2. Radiotherapie toegediend aan niet-doellaesies waarbij >25% van het beenmerg betrokken is binnen een week voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling of toegediend aan doellaesies die in het onderzoek zullen worden gevolgd (OPMERKING: eerdere bestralingslocaties zullen worden geregistreerd)
3. Elke eerdere behandeling tegen kanker, zoals chemotherapie, immunomodulerende medicamenteuze therapie, enz., ontvangen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling (met uitzondering van ibrutinib voor deel A2 en B, die zonder onderbreking kan worden voortgezet als onderdeel van deze studie )

4. Huidige of geplande behandeling met glucocorticoïden, met de volgende uitzonderingen:

   1. Doses ≤ 10 mg/dag prednisolon of equivalent zijn toegestaan, op voorwaarde dat de dosis steroïden stabiel is of afneemt gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
   2. Geïnhaleerde, intranasale, intra-articulaire en topische steroïden zijn toegestaan
5. Gebruik van een onderzoeksmiddel binnen 21 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat het kortst is, voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
6. Aanwezigheid van een acute of chronische toxiciteit als gevolg van eerdere antikankertherapie, met uitzondering van alopecia, die niet binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling is verdwenen tot graad ≤ 1, tenzij goedgekeurd door de medische monitor
7. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een bestanddeel van de formulering van emavusertib (of ibrutinib voor opname in deel A2 of B) gebruikt in dit onderzoek

8. B-cel NHL van de volgende subtypen:

   1. Burkitt-lymfoom
   2. Lymfoblastisch lymfoom of leukemie
   3. Lymfoproliferatieve aandoening na transplantatie
   4. Bekende primaire mediastinale, oculaire of epidurale DLBCL
   5. WM en LPL
   6. CLL/SLL