Un estudio de CA-4948 en pacientes con neoplasias malignas hematológicas recidivantes o refractarias

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres mayores o iguales a 18 años
2. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
3. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de ≤ 1
4. Para la Parte A1: Diagnóstico de malignidad hematológica de células B confirmada histopatológicamente (según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud [OMS] 2016; Swedow 2016); los subtipos elegibles incluyen linfoma folicular, MZL, DLBCL, linfoma de células del manto y WM/LPL sin la necesidad urgente de tratamiento por hiperviscosidad.

Para la Parte A2: Diagnóstico de LNH de células B confirmado histopatológicamente, según la clasificación de la OMS de 2016 (Swerdlow et al. 2016). Los subtipos elegibles de NHL incluyen linfoma folicular, MZL, linfoma de células del manto, DLBCL (incluidos los linfomas extraganglionares de tipo pierna, testicular o NOS) y linfoma del SNC primario o secundario.

Para la Parte B: Diagnóstico de LNH de células B confirmados histopatológicamente, incluida la confirmación aplicable según la clasificación de la OMS de 2016 (Swerdlow et al. 2016):

• Cohorte 1: Linfoma de la zona marginal
• Cohorte 2: ABC-DLBCL, o subtipos extraganglionares: tipo pierna, testicular o NOS. La población se enriquecerá para las mutaciones MYD88 L265P. Como esto ocurre con más frecuencia en el subtipo ABC-DLBCL (células B activadas (Hans et al. 2004), todos los pacientes con este subtipo califican para la inscripción. Si se desconoce el estado de mutación de MYD88 al inicio, se analizará el linfoma para detectar mutaciones de MYD88.
• Cohorte 3: Linfoma primario del SNC (PCNSL) solamente. Si se desconoce el estado de mutación de MYD88 al inicio, se analizará el linfoma para detectar mutaciones de MYD88.

• Cohorte 4: Pacientes que reciben monoterapia con ibrutinib que han desarrollado resistencia secundaria adaptativa. Las indicaciones incluyen:

  • LCM, MZL
  • Indicaciones para las que ibrutinib está en la lista de NCCN (p. ej., PCNSL)
  • Pacientes con LNH y mutaciones conocidas del middosoma
  • Los pacientes pueden ser candidatos para mantener ibrutinib mientras que se agregará emavusertib para revertir la resistencia. Es aceptable un intervalo breve de tratamiento con ibrutinib de <3 semanas.

Criterio de exclusión:

1. Los pacientes con compromiso activo del sistema nervioso central (SNC) que no sea PCNSL al ingresar al estudio no son elegibles.
2. Radioterapia administrada a lesiones no objetivo que involucran >25 % de la médula ósea dentro de una semana antes de comenzar el tratamiento del estudio o administrada a lesiones objetivo que se seguirán en el estudio (NOTA: se registrarán los sitios de radiación anteriores)
3. Cualquier tratamiento anticancerígeno anterior, como quimioterapia, terapia con medicamentos inmunomoduladores, etc., recibido dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio (con la excepción de ibrutinib para las Partes A2 y B, que pueden continuar como parte de este estudio sin interrupción). )

4. Terapia actual o planificada con glucocorticoides, con las siguientes excepciones:

   1. Se permiten dosis ≤ 10 mg/día de prednisolona o equivalente, siempre que la dosis de esteroides haya sido estable o se haya reducido gradualmente durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
   2. Se permiten esteroides inhalados, intranasales, intraarticulares y tópicos
5. Uso de cualquier agente en investigación dentro de los 21 días o 5 semividas, lo que sea más corto, antes del inicio del tratamiento del estudio
6. Presencia de una toxicidad aguda o crónica resultante de una terapia anticancerígena anterior, con la excepción de la alopecia, que no se haya resuelto a un Grado ≤ 1 dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, a menos que lo apruebe el Monitor Médico
7. Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquier componente de la formulación de emavusertib (o ibrutinib para entrar en las Partes A2 o B) utilizada en este estudio

8. NHL de células B de los siguientes subtipos:

   1. Linfoma de Burkitt
   2. Linfoma linfoblástico o leucemia
   3. Trastorno linfoproliferativo postrasplante
   4. DLBCL primario mediastínico, ocular o epidural conocido
   5. WM y LPL
   6. CLL/SLL