De rol van suPAR-biomarker in bloedmonsters van borstkankerpatiënten tijdens en na chemotherapie met doxorubicine: causaal versus voorspeller

• Hypothese 1: Hogere suPAR bij baseline zal predisponeren voor DOX-geïnduceerde cardiomyopathie, wat histologisch kan worden waargenomen in muismodellen en getest met behulp van LVEF (Left Ventricular Ejection Fraction) beoordeling, en vervangt cardiovasculaire uitkomstmaten zoals beschreven bij mensen.

• Hypothese 2: suPAR is een marker van DOX-geïnduceerde cardiomyopathie na blootstelling aan DOX, te observeren door middel van histologie in muismodellen, en getest met behulp van surrogaat cardiovasculaire uitkomstmaten zoals beschreven bij mensen.

  1. Patiënten die aan de geschetste geschiktheidscriteria voldoen, worden geïdentificeerd door borstkankerartsen die in het Rush Cancer Center werken. Nadat de geschiktheid is geverifieerd, worden patiënten benaderd door de studiecoördinatoren of onderzoekscollega om deelname aan het onderzoek te bespreken terwijl patiënten door hun zorgverlener in het kankercentrum werden gezien en het geïnformeerde toestemmingsformulier ter beoordeling kregen. Patiënten worden ongeveer een week later gecontacteerd om vragen te beantwoorden en een basisbezoek te plannen als ze geïnteresseerd zijn in inschrijving.
  2. Na ondertekening van het toestemmingsformulier zijn patiënten officieel ingeschreven. De onderzoeksverpleegkundige, studiecoördinator of research fellow zal onderzoeksbezoeken afleggen op elk van de zes studietijdstippen die in het protocol worden beschreven: pre-chemo, post-2 cycli van doxorubicine, post-4 cycli van doxorubicine, 3 maanden post-doxorubicine , 6 maanden na doxorubicine en 12 maanden na doxorubicine
  3. Elk studiebezoek bestaat uit het verzamelen van laboratoriumwerk via bloedafname zoals beschreven in het protocol, evenals een echocardiogram uitgevoerd met inspanning.
  4. Resultaten van elke test worden verzameld, beoordeeld door de PI en gedocumenteerd in de studiemap van de patiënt.
  5. Voorlopige menselijke resultaten zijn op dit moment niet geanalyseerd omdat er momenteel onvoldoende gegevens zijn verzameld.

In de laboratoriumbenadering van het onderzoek probeerden de onderzoekers de rol van suPAR bij DOX-geïnduceerde cardiomyopathie vast te stellen. Het is bekend dat het risico op DOX-geïnduceerde cardiomyopathie toeneemt met een toename van de cumulatieve dosis. De onderzoekers gebruikten daarom twee doses DOX. Eén groep muizen kreeg gedurende 6 weken wekelijkse injecties met DOX van 3 mg/kg lichaamsgewicht (cumulatieve dosis van 18 mg/kg: DOX18), terwijl een andere groep een cumulatieve dosis van 25 mg/kg lichaamsgewicht kreeg (DOX25: 5 weken, bij 5 mg/kg lichaamsgewicht). lichaamsgewicht). Bloedmonsters werden genomen vóór de eerste injectie, midden in de behandeling en aan het einde van de behandeling of op de dag van opoffering. Het lichaamsgewicht van de dieren werd tijdens het onderzoek constant gecontroleerd.

Op het moment van opoffering werden het hartgewicht en de lengte van het scheenbeen van de muizen gekwantificeerd en werden cellen geïsoleerd om cellulaire niveaus van reactieve zuurstofspecies (ROS), contractiliteit en Ca-verwerkingseigenschappen te bepalen.

DOX-geïnduceerde cardiomyopathie kan zich jaren na de behandeling manifesteren. Weefselmonsters van harten van de DOX18- en DOX25-behandelingsgroep werden verkregen en kwantitatieve PCR (Polymerase Chain Reaction-amplificatie) van het ventriculaire weefsel zal ons helpen de veranderingen in eiwitexpressie en cellulaire signalering te bepalen die ten grondslag liggen aan deze door DOX geïnduceerde veranderingen in cellulaire functie.

Bloedmonsters verkregen van de DOX18- en DOX25-muizen zullen worden geanalyseerd op hun suPAR-niveau om veranderingen in suPAR gedurende de behandelingsduur en mogelijke correlaties van [suPAR] met de mate van hartdisfunctie te bepalen.

De verzamelde gegevens worden geanalyseerd met behulp van een beschrijvende analyse met gemiddelden en standaarddeviaties voor continue variabelen en percentages voor categorische variabelen. Een gepaarde t-test die het pre-post-verschil vergelijkt, zal worden gebruikt om de verschillen te vergelijken in de groepen die pre- en postmetingen van myocardbeschadiging vergelijken op basis van histologie voor muismodellen en LVEF (linker ventrikel-ejectiefractie) voor menselijke gegevens. De analyse wordt uitgevoerd met behulp van SAS (statistische analysesoftware).

De verwachte resultaten van de gegevens die in dit onderzoek zijn verzameld, zijn bedoeld om inzicht te krijgen in en de relatie te beschrijven tussen verschillende covariabelen en primaire uitkomsten.

Er wordt verwacht dat er op de einddatum van de studie 50 deelnemers zijn. Er werkt een getraind team aan het onderzoek, dat de kwaliteit van de gegevensverzameling, werving en inschrijving van patiënten verzekert.