Een pragmatische, gerandomiseerde, gecontroleerde studie van therapeutische antistolling versus standaardzorg als snelle reactie op (SARS-CoV-2) COVID-19-pandemie (RAPID-BRAZIL)

2-armige, parallelle, pragmatische, multicenter, open-label gerandomiseerde gecontroleerde studie om het effect te bepalen van therapeutische antistolling, met heparine met laag moleculair gewicht of ongefractioneerde heparine (hoge dosis nomogram), vergeleken met standaardzorg bij ziekenhuispatiënten met COVID- 19 en een verhoogd D-dimeer op de samengestelde uitkomst van opname op de intensive care (ICU), niet-invasieve positieve drukbeademing, invasieve mechanische beademing of overlijden na 28 dagen. Deelnemers die in aanmerking komen, worden gerandomiseerd naar een van de twee behandelingsregimes, waarbij ze ofwel therapeutische antistolling ofwel standaardzorg krijgen tot ontslag uit het ziekenhuis, overlijden of dag 28.

De primaire samengestelde uitkomst van ICU-opname, niet-invasieve positievedrukbeademing, invasieve mechanische beademing of overlijden door alle oorzaken tot 28 dagen.

De belangrijkste secundaire uitkomsten tussen studiearmen tot dag 28 zijn:

1. Dood door alle oorzaken
2. Samengestelde uitkomst van IC-opname of overlijden door alle oorzaken
3. Samengestelde uitkomst van mechanische beademing of overlijden door alle oorzaken
4. Ernstige bloedingen zoals gedefinieerd door de aanbeveling van de ISTH Scientific and Standardization Committee (ISTH-SSC).
5. Aantal deelnemers dat rode bloedceltransfusie heeft gekregen (≥1 eenheid)
6. Aantal deelnemers met transfusie van bloedplaatjes, bevroren plasma, protrombinecomplexconcentraat, cryoprecipitaat en/of fibrinogeenconcentraat
7. Nierfunctievervangende therapie;
8. Aantal ziekenhuisvrije dagen in leven
9. Aantal IC-vrije dagen in leven
10. Aantal beademingsvrije dagen in leven
11. Aantal dagen zonder orgaanondersteuning in leven
12. Aantal deelnemers met veneuze trombo-embolie
13. Aantal deelnemers met arteriële trombo-embolie
14. Aantal deelnemers met door heparine geïnduceerde trombocytopenie
15. Veranderingen in D-dimeer tot dag 3

De behandelingsarm is therapeutische antistolling met heparine met laag molecuulgewicht (LMWH) of ongefractioneerde heparine (UFH, nomogram met hoge dosis). De keuze tussen LMWH en UFH is ter beoordeling van de clinicus. LMWH-opties omvatten: Tinzaparin, Enoxaparin of Dalteparin. UFH zal worden toegediend met behulp van een op gewicht gebaseerd nomogram met titratie volgens het centrumspecifieke protocol. Therapeutische antistolling wordt toegediend tot ontslag uit het ziekenhuis, 28 dagen of overlijden. Als de patiënt wordt opgenomen op de IC of beademing nodig heeft, raden we aan om de toegewezen behandeling voort te zetten zolang de behandelend arts hiermee instemt. De standaardzorgarm is de toediening van LMWH, UFH of fondaparinux in tromboprofylactische doses zonder contra-indicatie.

Er zal geen studiespecifiek bloedonderzoek worden besteld behalve een enkele D-dimeer-test (indien niet afgenomen via de standaardzorg) tot en met dag 3 na randomisatie voor alle deelnemers in beide onderzoeksarmen. Bij degenen in de actieve behandelingsarm die UFH krijgen, zal de aPTT of UFH anti-Xa worden opgesteld volgens de lokale institutionele UFH-nomogramprotocolrichtlijnen. Alle laboratoriumresultaten worden verzameld van standaardzorg vanaf opname tot ontslag uit het ziekenhuis, overlijden of 28 dagen, indien beschikbaar. Een optionele biobanking-component verzamelt bloed bij baseline en 2 follow-up-tijdstippen.

Deze studie zal onmiddellijk van invloed zijn op de klinische zorg van patiënten met ernstige COVID-19 internationaal, of de bevindingen nu positief of negatief zijn, aangezien COVID-19-coagulopathie een veel voorkomende complicatie is van ernstige COVID-19 en mogelijk voorafgaat aan de respiratoire manifestaties die deze kenmerken.