Atezolizumab versus placebo voor de adjuvante behandeling van maligne mesothelioom van de pleura (Atezomeso) (AtezoMeso)

Inclusiecriteria

• Ondertekend formulier voor geïnformeerde toestemming
• Leeftijd ≥ 18 jaar op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming
• Histologisch bevestigd maligne mesothelioom van de pleura
• Chirurgische resectie (P/D), zonder macroscopisch residu. Voor stadium I-patiënten zonder viscerale betrokkenheid is een totale pleurectomie toegestaan
• Afwezigheid van meetbare of niet-meetbare ziekte beoordeeld met CT-scan na operatie
• Patiënten mogen ten minste geen 4 cycli platina/pemetrexed hebben gekregen

• perioperatieve chemotherapie volgens de lokale praktijk (neoadjuvant of adjuvant of beide). Voor klinische beslissingen zijn minder dan 4 cycli chemotherapie toegestaan

  - Bij patiënten die eerder zijn behandeld met neoadjuvante chemotherapie, randomisatie

• moet binnen 50 dagen na chirurgische resectie plaatsvinden.

  - Bij patiënten die worden behandeld met adjuvante chemotherapie dient randomisatie plaats te vinden

• binnen 30 ±7 dagen na de laatste dosis adjuvante behandeling.
• Prestatiestatus van 0-1 op de ECOG-prestatieschaal
• Beschikbaarheid van een representatief tumorspecimen voor verkennend biomarkeronderzoek (zie paragraaf 4.5.6 voor informatie over tumorspecimens) Een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorspecimen in een paraffineblok (bij voorkeur) of ten minste 10 objectglaasjes met ongekleurd, vers cut, seriële secties moeten worden ingediend samen met een bijbehorend pathologierapport voorafgaand aan de inschrijving voor de studie.
• Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumtestresultaten, verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling: ANC ³ 1,5 ´ 109/L (1500/ml) zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor Lymfocytentelling ³ 0,5 ´ 109/L (500/ml) Aantal bloedplaatjes ³ 100 ´ 109/L (100.000/ml) zonder transfusie Hemoglobine 9 g/dL Patiënten mogen een transfusie krijgen om aan dit criterium te voldoen. AST, ALT en alkalische fosfatase (ALP) £ 2,5 ´ bovengrens van normaal (ULN)

Bilirubine £ 1,5 ´ ULN met de volgende uitzondering:

Patiënten met bekende ziekte van Gilbert: bilirubineniveau £ 3 ´ ULN. Creatinine £ 1,5 ´ ULN Albumine ³ 25 g/L (2,5 g/dL) Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen: INR of aPTT £ 1,5 ´ ULN

• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om onthouding te blijven (zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptie te gebruiken, zoals hieronder gedefinieerd: Vrouwen moeten onthouding blijven of anticonceptiemethoden gebruiken met een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab. Vrouwen moeten gedurende dezelfde periode afzien van het doneren van eicellen.

Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als ze postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (³12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze), en niet permanent onvruchtbaar is als gevolg van een operatie (d.w.z. verwijdering van eierstokken, eileiders). buisjes en/of baarmoeder) of een andere oorzaak zoals vastgesteld door de onderzoeker (bijv. Mülleriaanse agenesie). Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van <1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperspiraaltjes.

De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Indien vereist door lokale richtlijnen of voorschriften, worden lokaal erkende aanvaardbare anticonceptiemethoden en informatie over de betrouwbaarheid van onthouding beschreven in het lokale Informed Consent-formulier.

Vrouwen met een positieve zwangerschapstest bij inschrijving of voorafgaand aan toediening van studiemedicatie worden uitgesloten.

Uitsluitingscriteria

• Patiënt met macroscopische restziekte na operatie, geëvalueerd met CT-scan
• na een operatie of adjuvante therapie
• Proefpersonen met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Proefpersonen met vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen zich inschrijven
• Extra maligniteit in de afgelopen 5 jaar. Uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die mogelijk curatieve therapie heeft ondergaan
• Actieve infectie die systemische therapie vereist
• Patiënt met positief resultaat op het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2
• antistoffen) testen
• Actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd) 7. Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. bronchiolitis
• obliterans), door drugs veroorzaakte pneumonitis, of idiopathische pneumonitis, of tekenen van
• actieve pneumonitis bij screening van computertomografie (CT) -scan van de borst. OPMERKING:
• Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan
• Bekende actieve tuberculose
• Aanzienlijke hart- en vaatziekten (zoals New York Heart Association klasse II of
• grotere hartziekte, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, onstabiele aritmie of onstabiele
• angina
• Grote chirurgische ingreep, anders dan voor diagnose, binnen 4 weken voorafgaand aan de start van
• studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens de
• studie
• Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, inclusief, maar
• niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige
• longontsteking
• Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
• Elke andere ziekte, metabole stoornis, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevinding die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel contra-indiceert, de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties kan geven
• Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een dergelijk vaccin tijdens de behandeling met atezolizumab of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab15. Huidige behandeling met antivirale therapie voor HBV
• Behandeling met onderzoekstherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studie
• behandeling
• Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, waaronder anti-CTLA-4-, anti-PD-1- en anti-PD-L1-therapeutische antilichamen
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine 2 [IL-2]) binnen 4 weken of 5 geneesmiddeleliminatiehalfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling

• Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-TNF-a-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens studiebehandeling, met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten die acute, laaggedoseerde systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie kregen (bijv. 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking voor de studie nadat de goedkeuring van de wetenschappelijk verantwoordelijke is verkregen
  • Patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie kregen, komen in aanmerking voor de studie
• Geschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
• Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van Chinese hamsters of voor een van de bestanddelen van de formulering van atezolizumab
• Zwangerschap of borstvoeding, of de intentie om zwanger te worden tijdens de studiebehandeling of binnen 5 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben.