- ICH GCP
- Register voor klinische proeven in de VS.
- Klinische proef NCT05521698
Effecten van apalutamide op EGFR-expressie bij patiënten met niet-spierinvasieve blaaskanker
Een gerandomiseerde studie van apalutamide bij niet-spierinvasieve blaaskanker
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
HOOFDDOEL:
I. Ter vergelijking van epidermale groeifactorreceptor (EGFR) boodschapper ribonucleïnezuur (mRNA) expressie gemeten door reverse transcriptase polymerase kettingreactie (rt-PCR) in normaal ogend urotheel grenzend aan tumor (gemeten als een verhouding ten opzichte van urothelium en lamina-propria specifieke markers) bij deelnemers die werden behandeld met antiandrogeentherapie versus (vs.) onbehandelde deelnemers.
SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN:
I. Om het effect van apalutamide op EGFR-expressie te bepalen (door rtPCR) in de subgroep van patiënten bij wie het normaal ogende urotheel grenzend aan de tumor de AR tot expressie brengt (minstens "1" door immunohistochemie [IHC]-score).
II. Om AR-expressie in aangrenzend urothelium (door IHC-score) te correleren met EGFR-expressie door rtPCR bij behandelde en onbehandelde deelnemers.
III. Vergelijking van toxiciteit van behandelingsgroep met onbehandelde controle.
VERKENNENDE DOELSTELLINGEN:
I. Vergelijking van AR- en EGFR- (en mogelijk gefosforyleerde EGFR [pEGFR])-kleuringsniveaus (laag, matig, hoog; door immunocytologie) in blaasspoelcytologie vóór behandeling vs. na behandeling.
II. Ter vergelijking van de expressie van het directe androgeenresponsgen (ADAR)-2 gemeten met rtPCR in normaal ogend aangrenzend (aan tumor) urothelium dat AR wel en niet tot expressie brengt (door IHC), in met apalutamide behandelde deelnemers en onbehandelde controles.
III. Ki-67-expressie (door IHC) in normaal ogend urothelium grenzend aan tumor bij behandelde vs. onbehandelde deelnemers.
IV. Subgroepanalyse van Ki-67-expressie in de AR+-subgroep. V. Verschillen in expressie van AR, EGFR, pEGFR en Ki-67 (door semi-kwantitatieve IHC) in tumor bij behandelde versus onbehandelde deelnemers.
VI. Vergelijking van demografische gegevens van twee groepen. VII. Verandering in EGFR-expressie door rt-PCR in tumor van behandelde vs. onbehandelde deelnemers.
VIII. Morbiditeit van de behandeling (gevoelige borsten, seksuele of urine-bijwerkingen, epileptische aanvallen, depressie, abnormale leverfunctietesten [LFT's]).
IX. Vergelijking van urinebiomarkers vóór versus na de interventie (CxBladderTM) in beide groepen, waarbij de 5 RNA's (door rtPCR) waaruit de test bestaat, worden onderzocht, zowel als een groep als elk RNA afzonderlijk.
X. Fibroblastgroeifactorreceptor 3 (FGFR3)-mutatieanalyse in deoxyribonucleïnezuur (DNA) geëxtraheerd uit met formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) blokken van naburig normaal urotheel en tumorweefsel bij behandelde vs. onbehandelde deelnemers.
XI. Definieer veranderingen in de tumor-immuunmicro-omgeving pre- en post-apalutamide door middel van vloeibare biopsieën van bloed en urine met behulp van hoogdimensionale flowcytometrie en single cell transcriptomics.
XII. Analyseer tumor (biopsiespecimen) die CD8+ T-cellen infiltreert door single RNA Sequencing (scRNA-seq) en hoogdimensionale spectrale flowcytometrie om TCF1/Tcf7-transcriptniveaus te evalueren en IHC van CD44+, CD62L en SLAMF6 uit te voeren.
XIII. Andere verkennende markeringen.
OVERZICHT: Patiënten worden gerandomiseerd naar 1 van de 2 armen.
ARM 1: Patiënten krijgen apalutamide oraal (PO) eenmaal daags (QD) op dag 1-21. Patiënten ondergaan transurethrale resectie van blaastumor (TURBT) op dag 21. Tot 28 dagen behandeling is toegestaan bij afwezigheid van onaanvaardbare toxiciteit. Patiënten ondergaan bloedafname bij baseline en op het moment van TURBT.
ARM 2: Patiënten ondergaan TURBT op dag 21. Patiënten ondergaan bloedafname bij baseline en op het moment van TURBT.
Na voltooiing van de studiebehandeling worden patiënten 20-30 dagen na TURBT gevolgd.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Arizona
-
Tucson, Arizona, Verenigde Staten, 85719
- University of Arizona Cancer Center - Prevention Research Clinic
-
Contact:
- Juan Chipollini
- Telefoonnummer: 520-694-4032
- E-mail: jchipollini@surgery.arizona.edu
-
Hoofdonderzoeker:
- Juan Chipollini
-
-
California
-
Los Angeles, California, Verenigde Staten, 90048
- Cedars Sinai Medical Center
-
Contact:
- Michael A. Ahdoot
- Telefoonnummer: 310-423-2659
- E-mail: Michael.Ahdoot@cshs.org
-
Hoofdonderzoeker:
- Michael A. Ahdoot
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Verenigde Staten, 20892
- National Cancer Institute Urologic Oncology Branch
-
Contact:
- Sandeep Gurram
- Telefoonnummer: 240-858-3700
- E-mail: Sandeep.Gurram@nih.gov
-
Hoofdonderzoeker:
- Sandeep Gurram
-
-
New York
-
Rochester, New York, Verenigde Staten, 14642
- University of Rochester
-
Contact:
- Edward M. Messing
- Telefoonnummer: 585-275-3345
- E-mail: edward_messing@urmc.rochester.edu
-
Hoofdonderzoeker:
- Edward M. Messing
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Verenigde Staten, 43210
- Ohio State University Comprehensive Cancer Center
-
Contact:
- Debasish Sundi
- Telefoonnummer: 219-713-9783
- E-mail: D.Sundi@osumc.edu
-
Hoofdonderzoeker:
- Debasish Sundi
-
-
Wisconsin
-
Madison, Wisconsin, Verenigde Staten, 53792
- University of Wisconsin Carbone Cancer Center
-
Contact:
- Kyle A. Richards
- Telefoonnummer: 608-262-0759
- E-mail: richardsk@urology.wisc.edu
-
Hoofdonderzoeker:
- Kyle A. Richards
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Biologische mannelijke volwassenen (>= 18 jaar oud)
- Opmerking: Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van apalutamide bij deelnemers < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van dit onderzoek, maar komen ze in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken, indien van toepassing.
- Verdenking hebben van niet-spierinvasief blaascarcinoom (NMIBC) bij cystoscopie of beeldvorming in de kliniek, zoals beoordeeld door een door de American Urological Association (AUA) gecertificeerde uroloog
Heeft dwarsdoorsnedebeeldvorming van de buik en het bekken gehad (computertomografie [CT] of magnetische resonantiebeeldvorming [MRI] met of zonder contrast) binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving zonder tekenen van urotheelkanker van het bovenste deel van het kanaal (UC), invasief of metastatisch ziekte
- Opmerking: als er adenopathie of afwijkingen aan het bovenste deel van de luchtwegen worden vastgesteld, is voorafgaand aan de inschrijving een negatieve biopsie en/of ureteroscopie vereist.
Nieuw gediagnosticeerde of soms terugkerende blaaskanker (BC)
- Opmerking: Incidenteel recidief wordt gedefinieerd als =< 2 eerdere NMIBC-episodes in de 18 maanden voorafgaand aan cystoscopie waarbij de indextumor werd geïdentificeerd
- Deelnemers met enkelvoudige en meervoudige tumorlaesies
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1
- Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (let op: bij deelnemers met het syndroom van Gilbert, als totaal bilirubine > 1,5 x bovengrens van normaal is, meet direct en indirect bilirubine en als direct bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal , deelnemers komen mogelijk in aanmerking)
- Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) =< 2 × institutionele bovengrens van normaal
- Alanine aminotransferase (ALT) (serum glutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2 × institutionele bovengrens van normaal
- Urinekweek < 50.000 kolonies/cc van 1 of meer organismen (indien gevonden en behandeld en een bevestigde negatieve kweek verkregen op antibiotica voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt gestart, komen ze in aanmerking)
- Serum Testosteron >= 300 ng/dL
- Schildklierstimulerend hormoon (TSH) binnen institutioneel normaal
- Aantal witte bloedcellen (WBC) =< 0,5 × institutionele ondergrens van normaal
- De effecten van apalutamide op de zich ontwikkelende menselijke foetus bij de aanbevolen therapeutische dosis zijn niet bekend. Om deze reden moeten mannen die seks hebben die tot zwangerschap kan leiden, een aanvaardbare vorm van anticonceptie gebruiken (vasectomie zonder sperma, seksuele onthouding, condooms) gedurende de hele studie
- Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
Uitsluitingscriteria:
- Deelnemers die eerder zijn blootgesteld aan geslachtshormonen (bijv. exogene androgenen) of antiandrogene therapieën (bijv. luteïniserend hormoon-releasing hormoon [LHRH]-agonisten, LHRH-antagonisten, 5-alfa-reductaseremmers, abirateron of andere anti-androgenen) binnen 6 maanden na opbouw
- Deelnemers die de volgende medicijnen gebruiken die het risico op aanvallen verhogen: (bijv. Clozapine, olanzapine, risperidon, ziprasidon), fenothiazine, antipsychotica (bijv. Chloorpromazine, mesoridazine, thioridazine), bupropion, lithium, meperidine, pethidine, fenothiazine en tricyclische antidepressiva ( amitriptyline, desipramine, doxepine, imipramine, maprotiline), mirtazapine, selectieve serotonineheropnameremmers (bijv. escitalopram, citalopram, fluoxetine), serotonine-norepinefrineheropnameremmers (bijv. venlafaxine, desvenlafaxine, levomilnacipran), stimulerende middelen (bijv. amfetaminen, methylfenidaat ), monoamineoxidaseremmers (bijv. fenelzine, selegiline)
- Deelnemers die enige vorm van anticoagulantia gebruiken (bijv. Heparine, warfarine, lovenox, apixaban, rivaroxaban, dabigatran, edoxaban, betrixaban)
- Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen in geneesmiddelinteracties van categorie X met apalutamide
- Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen
- Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als apalutamide
- Voorgeschiedenis van eerdere of gelijktijdige spierinvaserende CU, of gelijktijdige prostaaturethrale, urethrale of bovenste tractus UC of niet-urotheliale blaaskanker
- Geschiedenis van radiotherapie aan het bekken, de prostaat of het prostaatbed of het rectum
- Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Fundamentele wetenschap
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Dubbele
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
---|---|
Experimenteel: ARM 1 (apalutamide,TURBT)
Patiënten krijgen apalutamide PO QD op dag 1-21.
Patiënten ondergaan TURBT op dag 21.
Tot 28 dagen behandeling is toegestaan bij afwezigheid van onaanvaardbare toxiciteit.
Patiënten ondergaan bloedafname bij baseline en op het moment van TURBT.
|
Nevenstudies
Gegeven PO
Andere namen:
Correlatieve studies
Andere namen:
TURBT ondergaan
Andere namen:
|
Actieve vergelijker: ARM 2 (TURBT)
Patiënten ondergaan TURBT op dag 21.
Patiënten ondergaan bloedafname bij baseline en op het moment van TURBT.
|
Nevenstudies
Correlatieve studies
Andere namen:
TURBT ondergaan
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
---|---|---|
Het relatieve expressieniveau van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR).
Tijdsspanne: Tot 28 dagen
|
Zal worden geanalyseerd als een continue variabele.
Er zal een Wilcoxon-rank-sum-test met twee monsters worden uitgevoerd om te testen of er significante verschillen zijn in het log-getransformeerde EGFR-expressieniveau gemeten door reverse transcriptase polymerase chain reaction (rt-PCR) in normaal ogend urotheel grenzend aan de tumor (gemeten als een verhouding ten opzichte van urotheel- en lamina-propria-specifieke markers) bij deelnemers die met en zonder apalutamide werden behandeld.
|
Tot 28 dagen
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
---|---|---|
Effect van apalutamide op EGFR-expressie
Tijdsspanne: Tot 28 dagen
|
Er zal een Wilcoxon-rank-sum-test met twee steekproeven worden uitgevoerd om het verschil in EGFR-expressie te vergelijken bij androgeenreceptor (AR)-positieve deelnemers die zijn behandeld met en zonder apalutamide
|
Tot 28 dagen
|
Toxiciteit van deelnemers behandeld met en zonder apalutamide
Tijdsspanne: Tot 28 dagen
|
Voor deze uitkomsten zullen beschrijvende statistieken worden verstrekt.
|
Tot 28 dagen
|
AR-expressie in aangrenzend urotheel met EGFR-expressie bij deelnemers behandeld met en zonder apalutamide
Tijdsspanne: Tot 28 dagen
|
De Pearson-correlatie en de rangcorrelatie van Spearman zullen worden berekend tussen de AR-expressie en de EGFR-expressie.
|
Tot 28 dagen
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
---|---|---|
Urine biomarkers vóór versus na de interventie
Tijdsspanne: Tot 28 dagen
|
Vergelijking van urinaire biomarkers vóór versus na de interventie (CxBladderTM) in beide groepen, waarbij de 5 ribonucleïnezuren (RNA's) worden onderzocht (door rtPCR) waaruit de test bestaat, zowel als een groep als elk RNA afzonderlijk.
|
Tot 28 dagen
|
AR- en EGFR- (en mogelijk gefosforyleerde EGFR [pEGFR]) kleuringsniveaus
Tijdsspanne: Tot 28 dagen
|
Zal worden samengevat door beschrijvende statistieken zoals percentages en verhoudingen en worden vergeleken tussen deelnemers die met of zonder apalutamide worden behandeld met behulp van niet-parametrische tests zoals de Kurskal-Wallis-test.
|
Tot 28 dagen
|
Expressie van direct androgeenresponsgen (ADAR)-2
Tijdsspanne: Tot 28 dagen
|
Zal worden samengevat door beschrijvende statistieken zoals percentages en verhoudingen en worden vergeleken tussen deelnemers die met of zonder apalutamide worden behandeld met behulp van niet-parametrische tests zoals de Kurskal-Wallis-test.
|
Tot 28 dagen
|
Ki-67-expressie
Tijdsspanne: Tot 28 dagen
|
Zal worden samengevat door beschrijvende statistieken zoals percentages en verhoudingen en worden vergeleken tussen deelnemers die met of zonder apalutamide worden behandeld met behulp van niet-parametrische tests zoals de Kurskal-Wallis-test.
|
Tot 28 dagen
|
Ki-67-expressie in de AR+-subgroep
Tijdsspanne: Tot 28 dagen
|
Zal worden samengevat door beschrijvende statistieken zoals percentages en verhoudingen en worden vergeleken tussen deelnemers die met of zonder apalutamide worden behandeld met behulp van niet-parametrische tests zoals de Kurskal-Wallis-test.
|
Tot 28 dagen
|
Verschillen in expressie van AR, EGFR, pEGFR en Ki-67
Tijdsspanne: Tot 28 dagen
|
Zal worden samengevat door beschrijvende statistieken zoals percentages en verhoudingen en worden vergeleken tussen deelnemers die met of zonder apalutamide worden behandeld met behulp van niet-parametrische tests zoals de Kurskal-Wallis-test.
|
Tot 28 dagen
|
Demografie van twee groepen
Tijdsspanne: Tot 28 dagen
|
Zal worden samengevat door beschrijvende statistieken zoals percentages en verhoudingen en worden vergeleken tussen deelnemers die met of zonder apalutamide worden behandeld met behulp van niet-parametrische tests zoals de Kurskal-Wallis-test.
|
Tot 28 dagen
|
Morbiditeiten van de behandeling
Tijdsspanne: Tot 28 dagen
|
Gevoelige borsten, seksuele of urinaire bijwerkingen, toevallen, depressie, abnormale leverfunctietests (LFT's).
Zal worden samengevat door beschrijvende statistieken zoals percentages en verhoudingen en worden vergeleken tussen deelnemers die met of zonder apalutamide worden behandeld met behulp van niet-parametrische tests zoals de Kurskal-Wallis-test.
|
Tot 28 dagen
|
Veranderingen in de tumorimmuunmicro-omgeving pre- en post-apalutamide
Tijdsspanne: Tot 28 dagen
|
Zal worden samengevat door beschrijvende statistieken zoals percentages en verhoudingen en worden vergeleken tussen deelnemers die met of zonder apalutamide worden behandeld met behulp van niet-parametrische tests zoals de Kurskal-Wallis-test.
|
Tot 28 dagen
|
Verkennende markeringen
Tijdsspanne: Tot 28 dagen
|
Zal worden samengevat door beschrijvende statistieken zoals percentages en verhoudingen en worden vergeleken tussen deelnemers die met of zonder apalutamide worden behandeld met behulp van niet-parametrische tests zoals de Kurskal-Wallis-test.
|
Tot 28 dagen
|
Verandering in EGFR-expressie in tumoren van deelnemers behandeld en onbehandeld met apalutamide
Tijdsspanne: Tot 28 dagen
|
Zal worden samengevat door beschrijvende statistieken zoals percentages en verhoudingen en worden vergeleken tussen deelnemers die met of zonder apalutamide worden behandeld met behulp van niet-parametrische tests zoals de Kurskal-Wallis-test.
|
Tot 28 dagen
|
Analyse van fibroblastgroeifactorreceptor 3 (FGFR3) in deoxyribonucleïnezuur (DNA)
Tijdsspanne: Tot 28 dagen
|
Geëxtraheerd uit vaste in paraffine ingebedde (FFPE) blokken van aangrenzend normaal urotheel- en tumorweefsel bij deelnemers die met of zonder apalutamide werden behandeld.
Zal worden samengevat door beschrijvende statistieken zoals percentages en verhoudingen en worden vergeleken tussen deelnemers die met of zonder apalutamide worden behandeld met behulp van niet-parametrische tests zoals de Kurskal-Wallis-test.
|
Tot 28 dagen
|
Analyse van tumor (biopsiespecimen) die CD8+ T-cellen infiltreert
Tijdsspanne: Tot 28 dagen
|
Gemeten door middel van single RNA-sequencing (scRNA-seq) en hoogdimensionale spectrale flowcytometrie om TCF1/Tcf7-transcriptniveaus te evalueren en IHC van CD44+, CD62L en SLAMF6 uit te voeren.
Zal worden samengevat door beschrijvende statistieken zoals percentages en verhoudingen en worden vergeleken tussen deelnemers die met of zonder apalutamide worden behandeld met behulp van niet-parametrische tests zoals de Kurskal-Wallis-test.
|
Tot 28 dagen
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Edward M Messing, University of Wisconsin, Madison
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Geschat)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Neoplasmata per histologisch type
- Neoplasmata
- Urologische neoplasmata
- Urogenitale neoplasmata
- Neoplasmata per site
- Urologische ziekten
- Neoplasmata, glandulair en epitheel
- Ziekten van de urineblaas
- Vrouwelijke urogenitale ziekten
- Vrouwelijke urogenitale ziekten en zwangerschapscomplicaties
- Urogenitale ziekten
- Mannelijke urogenitale ziekten
- Neoplasmata van de urineblaas
- Carcinoom
- Carcinoom, overgangscel
- Niet-spierinvasieve blaasneoplasmata
Andere studie-ID-nummers
- NCI-2022-06871 (Register-ID: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- P30CA014520 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
- UG1CA242635 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
- Pending12 (Andere identificatie: University of Wisconsin Carbone Cancer Center)
- INT22-09-01 (Andere identificatie: DCP)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Beschrijving IPD-plan
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .
Klinische onderzoeken op Vragenlijst administratie
-
Fondazione Poliambulanza Istituto OspedalieroOnbekendMedicatiefouten en andere fouten en problemen bij productgebruik | Bijwerkingen van geneesmiddelenItalië
-
Gerd MikusVoltooidGeneesmiddelinteractiesDuitsland
-
University of California, San FranciscoNational Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID); Stanford University en andere medewerkersNog niet aan het wervenMalaria | Malaria, VivaxPeru
-
Universitas Negeri SemarangMinistry of Research, Technology and Higher Education, Republic of IndonesiaOnbekendOxidatieve stress | Inspanning; OvermaatIndonesië
-
Nanfang Hospital of Southern Medical UniversityNog niet aan het wervenChemotherapie-geïnduceerde perifere neuropathie | AcetylcarnitineChina
-
GlaxoSmithKlineVoltooidMisselijkheid en braken, door chemotherapie geïnduceerdVerenigde Staten
-
Boehringer IngelheimVoltooid
-
GlaxoSmithKlineVoltooidMisselijkheid | Braken | Misselijkheid en braken, door chemotherapie geïnduceerdVerenigde Staten, Duitsland, Bulgarije, Hongarije, Filippijnen, Russische Federatie, Taiwan, Korea, republiek van, België, Denemarken, Hongkong, Slowakije, Zuid-Afrika, Spanje, Ierland, Letland, Thailand, Italië, Verenigd Koninkrijk en meer