Emetine evalueren voor virale uitbraken (EVOLVE) (EVOLVE)

Meer dan 675 miljoen gevallen van coronavirusziekte-19 (COVID-19) hebben zich tot nu toe voorgedaan in deze aanhoudende pandemie veroorzaakt door ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus-2 (SARS-CoV-2). Tot nu toe zijn meer dan 6,8 miljoen mensen overleden, waarbij het aantal gevallen en sterfgevallen zich elke dag opstapelt. Ondanks de omvang van de schade zijn er uiterst beperkte antivirale behandelingsopties voor Covid-19. Emetine vertoont breedspectrum antivirale activiteit, waaronder remming van SARS-CoV-2 door virale replicatie en eiwitbiosynthese te remmen. De onderzoekers hebben onlangs aangetoond dat emetine, door de standaard amoebicidale dosis met een factor 10 te verlagen, virale replicatie kan remmen en tegelijkertijd cardiovasculaire toxiciteit kan vermijden. Daarom zijn de onderzoekers van plan om de werkzaamheid en veiligheid van emetine voor de behandeling van symptomatische Covid-19 te evalueren in een gerandomiseerde, klinische studie. Emetine, een alkaloïde gewonnen uit ipecacuanha-wortels, werd veel gebruikt voor de behandeling van amoebische dysenterie. Vanwege cardiotoxiciteit (hartritmestoornissen) werd emetine vervangen door metronidazol. De toxiciteit was ondubbelzinnig geassocieerd met een hoge dosis emetine (60 mg/dag gedurende 10 dagen om een ​​minimale remmende concentratie (MIC) van 25 µM tegen Entamoeba hystolytica te bereiken); de cardiovasculaire bijwerkingen waren echter minimaal of helemaal niet wanneer emetine voor verschillende indicaties in een lage dosis (<20 mg/dag) werd gebruikt. Bij een screening van 3000 potentiële verbindingen tegen SARS-CoV-2 bleek emetine de laagste half maximale remmende concentratie (IC50) van 4,0e-4 µM te hebben en een halve maximale cytotoxiciteitsconcentratie (CC50) >10 µM in Vero E6-cellen door het een hoge therapeutische index te geven. Evenzo hebben verschillende in-vitro-onderzoeken een zeer lage IC50 (~0,05 µM) aangetoond tegen SARS-CoV-2 voor emetine. Op basis hiervan is voor de behandeling van SARS-CoV-2 een lagere dosis emetine (6 mg/dag gedurende 10 dagen) berekend. De onderzoekers veronderstellen dat een lage dosis emetine effectief en veilig zal zijn bij de behandeling van Covid-19. Uitgebreid gebruik van het medicijn in het verleden heeft gedocumenteerd dat het gebruik van lage doses de cardiovasculaire bijwerkingen vermijdt die aanwezig waren bij hogere doses (> 20 mg per dag); de veiligheid is echter niet systematisch gedocumenteerd in een klinische studie, een belangrijk doel van deze studie. Het primaire doel van het onderzoek zou zijn om de veiligheid en werkzaamheid van orale formulering van emetine te evalueren voor patiënten met de diagnose Covid-19 in een fase 2-onderzoek dat zal worden opgevolgd door een multicenter fase 3-onderzoek op basis van de voorlopige resultaten. Deze studie is bewezen gunstig en heeft het potentieel om miljoenen levens te redden door een levensvatbare, gemakkelijke optie te bieden voor de behandeling van Covid-19. Voorlopige resultaten kunnen de basis vormen voor aanvullend onderzoek om het toegevoegde voordeel voor patiënten te evalueren door emetine te combineren met andere geneesmiddelen. In vitro is ook aangetoond dat emetine werkzaam is tegen Middle East Respiratory Syndrome (MERS), Zika-, Cytomegalovirus- en Ebola-virusinfecties - dit wijst op een bredere toepassing van emetine buiten coronavirusinfecties.