Utvärdera Emetine för virusutbrott (EVOLVE) (EVOLVE)

Mer än 675 miljoner fall av coronavirus sjukdom-19 (COVID-19) har hittills inträffat i denna pågående pandemi orsakad av allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus-2 (SARS-CoV-2). Mer än 6,8 miljoner människor har dött hittills, med antalet fall och dödsfall som ackumuleras varje dag. Trots omfattningen av skadorna finns det extremt begränsade antivirala behandlingsalternativ för Covid-19. Emetine uppvisar ett brett spektrum av antiviral aktivitet inklusive hämning av SARS-CoV-2 genom att hämma viral replikation och proteinbiosyntes. Utredarna har nyligen visat att genom att sänka standarddosen för amöbicider med en faktor 10, kan emetin hämma virusreplikation samtidigt som kardiovaskulär toxicitet undviks. Därför planerar utredarna att utvärdera emetines effekt och säkerhet för behandling av symptomatisk Covid-19 i en randomiserad, klinisk prövning. Emetine, en alkaloid utvunnen från ipecacuanha-rötter, användes i stor utsträckning för behandling av amöbisk dysenteri. På grund av kardiotoxicitet (hjärtrytmrubbningar) ersattes emetin med metronidazol. Toxiciteten var otvetydigt associerad med högdos emetin (60 mg/dag i 10 dagar för att uppnå en lägsta hämmande koncentration (MIC) på 25 µM mot Entamoeba hystolytica); de kardiovaskulära biverkningarna var dock minimala eller inga när emetin användes för olika indikationer i låg dos (<20 mg/dag). I en screening av 3000 potentiella föreningar mot SARS-CoV-2, visade sig emetin ha den lägsta halva maximala hämmande koncentrationen (IC50) på 4,0e-4 µM och en halv maximal cytotoxicitetskoncentration (CC50) >10 µM i Vero E6-celler ger det ett högt terapeutiskt index. Likaså har flera in vitro-studier visat mycket låg IC50 (~0,05 µM) mot SARS-CoV-2 för emetin. Utifrån detta har en lägre dos emetin (6 mg/dag i 10 dagar) beräknats för behandling av SARS-CoV-2. Utredarna antar att lågdos emetin kommer att vara effektivt och säkert vid behandling av Covid-19. Omfattande användning av läkemedlet i det förflutna har dokumenterat att lågdosanvändning undviker de kardiovaskulära biverkningar som fanns vid högre doser (>20 mg per dag); dock har säkerheten inte systematiskt dokumenterats i en klinisk prövning, ett huvudmål för denna studie. Det primära syftet med studien skulle vara att utvärdera säkerheten och effekten av oral formulering av emetin för patienter som diagnostiserats med Covid-19 i en fas 2-studie som ska följas upp av en multicenter fas 3-studie baserad på de preliminära resultaten. Denna studie har visat sig vara fördelaktig och har potential att rädda miljontals liv genom att tillhandahålla ett gångbart, bekvämt alternativ för behandling av Covid-19. Preliminära resultat kan ge underlag för ytterligare forskning för att utvärdera ökad nytta för patienter genom att kombinera emetin med andra läkemedel. Emetine har också visat sig in vitro ha aktivitet mot Mellanöstern Respiratory Syndrome (MERS), Zika, Cytomegalovirus och ebolavirusinfektioner - detta belyser en bredare tillämpning för emetin utöver coronavirusinfektioner.