Evaluering af Emetine for virale udbrud (EVOLVE) (EVOLVE)

Mere end 675 millioner tilfælde af coronavirus sygdom-19 (COVID-19) er opstået til dato i denne igangværende pandemi forårsaget af alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus-2 (SARS-CoV-2). Mere end 6,8 ​​millioner mennesker er døde indtil videre, med antallet af tilfælde og dødsfald kumuleret hver dag. På trods af omfanget af skaden er der ekstremt begrænsede antivirale behandlingsmuligheder for Covid-19. Emetine udviser bredspektret antiviral aktivitet, herunder hæmning af SARS-CoV-2 ved at hæmme viral replikation og proteinbiosyntese. Forskerne har for nylig vist, at ved at sænke standarddosis amoebicid med en faktor 10, kan emetin hæmme viral replikation og samtidig undgå kardiovaskulær toksicitet. Derfor planlægger efterforskerne at evaluere emetines effektivitet og sikkerhed til behandling af symptomatisk Covid-19 i et randomiseret, klinisk forsøg. Emetin, et alkaloid udvundet fra ipecacuanha-rødder, blev meget brugt til behandling af amøbedysenteri. På grund af kardiotoksicitet (hjerterytmeforstyrrelser) blev emetin erstattet af metronidazol. Toksiciteten var utvetydigt forbundet med højdosis emetin (60 mg/dag i 10 dage for at opnå en minimal hæmmende koncentration (MIC) på 25 µM mod Entamoeba hystolytica); dog var de kardiovaskulære bivirkninger minimale eller ingen, når emetin blev brugt til forskellige indikationer i lav dosis (<20 mg/dag). I en screening af 3000 potentielle forbindelser mod SARS-CoV-2 blev emetin fundet at have den laveste halv maksimale inhiberende koncentration (IC50) på 4,0e-4 µM og en halv maksimal cytotoksicitetskoncentration (CC50) >10 µM i Vero E6-celler giver det et højt terapeutisk indeks. Ligeledes har adskillige in vitro undersøgelser vist meget lav IC50 (~0,05µM) mod SARS-CoV-2 for emetin. På baggrund heraf er der beregnet en lavere dosis emetin (6 mg/dag i 10 dage) til behandling af SARS-CoV-2. Efterforskerne antager, at lavdosis emetin vil være effektiv og sikker i behandlingen af ​​Covid-19. Omfattende brug af lægemidlet i fortiden har dokumenteret, at lav dosisforbrug undgår de kardiovaskulære bivirkninger, der var til stede ved højere doser (>20 mg pr. dag); Sikkerheden er dog ikke systematisk dokumenteret i et klinisk forsøg, hvilket er et hovedformål med denne undersøgelse. Det primære formål med forsøget ville være at evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​oral formulering af emetin for patienter diagnosticeret med Covid-19 i et fase 2-studie, der skal følges op af et multicenter fase 3-studie baseret på de foreløbige resultater. Denne undersøgelse har vist sig at være gavnlig og har potentialet til at redde millioner af liv ved at give en levedygtig, praktisk mulighed for behandling af Covid-19. Foreløbige resultater kan danne grundlag for yderligere forskning for at vurdere yderligere fordele for patienter ved at kombinere emetin med andre lægemidler. Emetine har også vist sig in vitro at have aktivitet mod Mellemøstens respiratoriske syndrom (MERS), Zika, Cytomegalovirus og Ebola-virusinfektioner - dette fremhæver en bredere anvendelse af emetin ud over coronavirusinfektioner.