Hormonale reacties op een gemengde maaltijd bij mensen met cystische fibrose

De alvleesklier speelt een sleutelrol bij de regulatie van het glucosemetabolisme in het hele lichaam bij mensen. Het bevat 1 tot 3 miljoen eilandjes, die elk verschillende soorten endocriene cellen bevatten, waaronder insuline-uitscheidende bètacellen, glucagon-uitscheidende alfacellen en somatostatine-uitscheidende deltacellen. Insuline komt vrij als reactie op een stijging van de bloedglucose na een maaltijd, en bevordert het glucosegebruik door perifere weefsels (bijvoorbeeld skeletspieren), waardoor de bloedglucose terugkeert naar een nuchter niveau. Glucagon komt vrij wanneer de bloedglucose onder een normaal nuchter niveau daalt (~80-100 mg/dl) en werkt op de lever in tegenstelling tot insuline, waardoor de glucoseproductie in de lever wordt verhoogd. De rol van somatostatine in de glucosehomeostase van het hele lichaam is iets complexer. De rol die het speelt bij het acuut reguleren van de glucosehomeostase in het hele lichaam is klein bij gezonde mensen. Aan de andere kant is het in staat de afscheiding van zowel insuline als glucagon te remmen, ongeacht de metabolische omstandigheden in de omgeving. Naast het vermogen om de hormoonsecretie te reguleren, is het ook bekend dat somatostatine de opname van glucose uit het maagdarmkanaal vermindert.

CF is de meest voorkomende levensbeperkende genetische ziekte bij blanken. Het wordt veroorzaakt door recessieve mutaties in het gen dat codeert voor CF-transmembraangeleidingsregulator (CFTR). De primaire pathologische verandering is de afscheiding van dik ductulair slijm, wat leidt tot progressieve obstructieve schade aan de longen en de exocriene pancreas. Schade aan de exocriene pancreas, die verantwoordelijk is voor de uitscheiding van spijsverteringsenzymen, leidt tot exocriene pancreasinsufficiëntie (PI), die zich manifesteert als diarree en malabsorptie van ingenomen voedingsstoffen, waardoor vervanging van pancreasenzymen nodig is. Pathologische veranderingen van exocriene PI treden al in de eerste paar levensmaanden op, en bij de meeste CF-patiënten wordt de diagnose PI gesteld voordat ze volwassen zijn.

De mate van exocriene PI correleert met het risico op het ontwikkelen van cystische fibrose-gerelateerde diabetes (CFRD). Niet alle CF-patiënten met PI hebben echter diabetes. Patiënten met CFRD hebben een verminderde bètacelfunctie van de pancreas, die het meest opvallend wordt gekenmerkt door een verlies van insulinesecretie als reactie op de inname van glucose. Bovendien is gerapporteerd dat de glucagonreacties op door insuline geïnduceerde hypoglykemie verminderd zijn bij CFRD, wat het bewijs levert dat de alfacelfunctie van de pancreas ook verminderd is bij CFRD. Eén hypothese voor een verminderde endocriene functie bij CFRD is een vermindering van het aantal eilandjes en/of een veranderde eilandstructuur. Aangenomen wordt dat deze veranderingen, die kenmerkende kenmerken zijn van CF, worden voorafgegaan door obstructieve schade aan de exocriene pancreas door dikke, stroperige pancreasafscheidingen die resulteren in progressieve fibrose en vettige infiltratie van de pancreas. Immunohistochemische onderzoeken van eilandjes van patiënten met CFRD laten inderdaad een significant verminderde insulineproducerende cellen zien vergeleken met die van CF-patiënten zonder diabetes en controles.

Het is duidelijk dat de metabolische regulatie steeds slechter wordt naarmate het CF-fenotype zich ontwikkelt van mild tot ernstig (van exocriene pancreasinsufficiëntie, tot exocriene pancreasinsufficiëntie, tot diabetes). Het mechanisme waardoor deze verslechtering van de metabolische regulatie plaatsvindt, is echter onduidelijk. Het is zelfs mogelijk dat naast veranderingen in de morfologie van de eilandjes, een andere belangrijke factor die zou kunnen leiden tot een verslechterende metabolische regulatie bij CF de mucosale secreties zijn die resulteren in fibrose en vetinfiltratie in de pancreas. Het doel van de huidige studie is om te onderzoeken hoe de hormoonreacties op een gemengde maaltijd verschillen tussen gezonde controles en mensen met cystische fibrose, en hoe deze veranderingen correleren met een verslechterende glucosetolerantie.