Een multicenter, dubbelblinde, placebo-gerandomiseerde gecontroleerde klinische studie naar de behandeling van niet-alcoholische steatohepatitis met het Tibetaanse medicijn Langqing Atar

Introductie van het schema

1. Testdoel Er werd een multicenter, prospectieve, dubbelblinde, placebo-gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studie uitgevoerd om het totale effectieve percentage van Lang Qingata (observatiegroep) en placebo (controlegroep) te observeren door middel van medicamenteuze interventie bij patiënten met niet-alcoholische steatohepatitis. bewijs voor de behandeling van patiënten met niet-alcoholische steatohepatitis.

2. Onderzoek de algehele opzet 2.1 Algemene opzet van het experiment Multicenter, prospectieve, dubbelblinde, placebo-gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studie.

   2.2 Geïncludeerde gevallen Patiënten ≥18 jaar en ≤60 jaar oud die voldoen aan de diagnostische criteria voor NASH.

   2.3 Basis voor de berekening van de omvang van de teststeekproef Het onderzoek was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie in meerdere centra met de algehele klinische werkzaamheid als primair eindpunt. Volgens eerdere onderzoeksrapporten bedroeg het geschatte effectieve percentage van de placebogroep 50%, en het eerdere onderzoek van onze groep suggereerde dat het effectieve percentage van Lang Qingata niet minder dan 70% bedroeg. Er zal een Chi-kwadraattoets worden gebruikt om de effectieve snelheid van de twee groepen te vergelijken (H0: π experimentele groep =π controlegroep, H1: π experimentele groep ≠π controlegroep), het testniveau α=0,05 (bilateraal), de zekerheid is 80%, de verhouding van de steekproefomvang van de experimentele groep en de controlegroep is 1:1, ervan uitgaande dat het verliespercentage niet meer dan 10% bedraagt. Volgens de bovenstaande parameters werd de totale steekproefomvang door PASS-software geschat op 150 gevallen, waaronder 75 gevallen in de experimentele groep en 75 gevallen in de controlegroep.

   2.4 Casegroepering en casedistributieplan Geschikte proefpersonen werden toegewezen aan de Lang Qingata-groep en de placebogroep in een verhouding van 1:1. Het was de bedoeling dat elke groep 75 patiënten zou omvatten.

   2.5 Methode voor willekeurige toewijzing Er werd een blokrandomisatieschema aangenomen, dat werd geïmplementeerd op basis van het eRand Central Randomization-systeem van klinische onderzoeken, en alle centra streden om opname.

3. Diagnostische criteria 3.1 Diagnostische criteria voor NASH in de westerse geneeskunde:

(1) Geen geschiedenis van alcoholmisbruik, d.w.z. alcoholgehalte < 30 g/d voor mannen en < 20 g/d voor vrouwen.

(2) Sluit enkele ziekten uit die verband houden met NASH, zoals door geneesmiddelen veroorzaakte leverziekte, auto-immuunziekte en totale parenterale voeding. (3) Klinische symptomen zijn onder meer vermoeidheid, slechte spijsvertering, leverpijn, lever- en miltvergroting, en er zijn mogelijk geen significante symptomen.

(4) Bij patiënten met recente toename van het lichaamsgewicht en/of metabool syndroom-gerelateerde manifestaties bleef de onverklaarde serum-ALT en/of AST en GGT gedurende meer dan zes maanden stijgen; (5) Leverkleurenechografie of CT voldoet aan de diagnostische criteria voor diffuse leververvetting en er kan geen andere oorzaak worden verklaard.

3.2 Diagnostische TCM-criteria van dit onderzoek Zie de Consensus Opinion on the Diagnosis and Treatment of Integrative Chinese and Western Medicine for Non-alcoholic Fatty Liver Disease (2017).

Syndroom van leverdepressie en miltdeficiëntie:

Belangrijkste symptomen: (1) uitzetting van het hypochondrium; (2) bittere en droge mond; (3) Gevormde ontlasting of losse ontlasting; (4) vermoeidheid en vermoeidheid; Secundaire symptomen: (1) verlies van eetlust; (2) Ongemak van opgezette buik; (3) verstoorde slapeloosheid; (4) zweten; (5) Ongunstig urineren; Tong en pols: lichtrode tong, dun wit of wit tongbeslag, tandafdrukken, fijne polsband.

Bepaling van het syndroomtype: bij 2 of meer hoofdsymptomen en 1 of meer secundaire symptomen, verwijzend naar tong en pols.

3.3. Diagnostische CT-criteria De dichtheid van de normale lever was hoger dan die van de milt, dat wil zeggen dat de CT-waarde van lever/milt > 1 was. Milde leververvetting: 0,7 < CT-waarde lever/milt ≤1,0; Matige leververvetting: 0,5 < lever/milt CT-waarde ≤0,7; Ernstige leververvetting: CT-waarde lever/milt < 0,5.

3.4 Diagnostische criteria voor BMI Het normale bereik van de body mass index (BMI) was 18,5-23,9 kg/m². Tussen 24,0 en 27,9 kg/m² duidt op overgewicht, en ≥28,0 kg/m² duidt op obesitas.

3.5 Diagnostische criteria voor echografie van de leverkleur Bij degenen die voldoen aan de onderstaande items (1) en (2)-(4) wordt de diagnose milde leververvetting gesteld; Bij degenen die aan de twee onderstaande items (1) en (2)-(4) voldoen, wordt de diagnose matige leververvetting gesteld; Bij degenen die voldoen aan de onderstaande items (1), (2)-(4) en (5) wordt de diagnose ernstige leververvetting gesteld.

1. De frontveldecho van de lever was versterkt, de echo was sterker dan die van nier en milt, en de farfield-echo was verzwakt;
2. De structuur van het intrahepatische kanaal is wazig;
3. De lever is vergroot en vol, en de randen en hoeken zijn stomp;
4. Het intrahepatische kleurbloedstroomsignaal is verminderd of niet gemakkelijk zichtbaar, maar de intrahepatische bloedvaten zijn normaal;
5. De echoweergave van het rechterkwabkapsel en het transversale septum van de lever was onduidelijk of onvolledig.

4. Caseselectie 4.1 Inclusiecriteria

1. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming;
2. Leeftijd 18-60 jaar, geslacht is niet beperkt;
3. Voldoen aan de klinische diagnostische criteria voor NASH (zie studie Inhoud 3 diagnostische criteria);
4. De proefpersonen konden het vervolgplan volgen, de symptomen objectief beschrijven en meewerken aan de voltooiing van de schaal;
5. Zwangere vrouwen die geen borstvoeding geven en geen zwangerschapsplan tijdens de test;
6. Neem gedurende 3 maanden vóór en tijdens de proef niet deel aan klinische onderzoeken.

4.2 Uitsluitingscriteria

1. < 18 jaar of > 60 jaar oud;
2. Mensen die allergisch of allergisch zijn voor de ingrediënten van dit geneesmiddel;
3. Levercirrose en levertumorpatiënten of ALT, AST ≥ 5 maal de normale bovengrens, leverfunctieschade is ernstiger Dit;
4. Vrouwen die tijdens de proef zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden;
5. Gecompliceerd met virale hepatitis, alcoholische hepatitis, auto-immuunziekte en cirrose, levercellen. Patiënten met andere leverziekten zoals kanker, ernstige hart-, hersen- en nierziekten, zoals chronische hartinsufficiëntie;
6. lijden aan andere ernstige ziekten, zoals tumoren en andere speciale bloedziekten;
7. Slechte naleving, niet in staat om mee te werken aan de voltooiing van het experiment. 4.3 Uitsluitingscriteria

1) Na opname blijkt dat ze niet aan de opnamecriteria voldoen of aan enige uitsluitingscriteria voldoen en ten onrechte worden opgenomen; 2) Kan een medicamenteuze interventie niet op tijd tolereren of er niet in slagen deze uit te voeren; 3) Betrokkene trekt de geïnformeerde toestemming in. 4.4 Exitnormen en -procedures 4.4.1 Exitstandaard

1. De proefpersonen trokken zich vrijwillig terug uit het onderzoek: ze vonden dat de werkzaamheid niet goed was, ze vonden dat sommige bijwerkingen moeilijk te verdragen waren en ze verloren de follow-up om onbekende redenen.

2. De onderzoeker besluit zich terug te trekken uit het onderzoek:

   1. Als de risico-batenverhouding onaanvaardbaar blijkt te zijn voor de proefpersoon, heeft de onderzoeker of de secundaire onderzoeker het recht en de verantwoordelijkheid om de behandeling van de proefpersoon stop te zetten.
   2. Als factoren buiten de controle van de onderzoeker een significante invloed hebben op het verloop van het onderzoek en/of de interpretatie van de onderzoeksresultaten, moet de onderzoeker de behandeling van de proefpersoon stopzetten.

3. Als een van de volgende situaties zich voordoet, moet de proefpersoon zich terugtrekken uit de test:

   1. De proefpersoon of zijn wettelijke vertegenwoordiger trekt de geïnformeerde toestemming in.
   2. Bijwerkingen die optreden moeten uit de klinische proef worden teruggetrokken, zoals bepaald door de arts.

4.4.2 Uitgangsprocedure Proefpersonen kunnen zich op elk moment en om welke reden dan ook terugtrekken uit het onderzoek. De onderzoekers stoppen met de behandeling van de proefpersonen, en de stopzetting is "permanent"; Zodra een proefpersoon afhaakt, wordt hij of zij niet meer toegelaten tot het onderzoek. Vanaf het moment dat de proefpersoon de geïnformeerde toestemming intrekt, kan er niet langer rechtstreeks contact met de proefpersoon worden opgenomen om nieuwe informatie te verkrijgen (inclusief het verduidelijkingsformulier voor gegevensvragen).

Verzamel ten minste de volgende informatie wanneer de proefpersoon zich terugtrekt:

1. Redenen voor vertrek;
2. De datum en tijd van het laatste assessment en/of contact. Regel een passend bezoek (telefonisch of poliklinisch onderzoek);
3. (ernstige) bijwerkingen;
4. Eindevaluatie. Er moet alles aan worden gedaan om ervoor te zorgen dat alle testprocessen en evaluaties van het laatste bezoekplan worden uitgevoerd.

Als een proefpersoon zich terugtrekt vóór een medicijninterventie, wordt deze niet opgenomen in de werkzaamheids- en veiligheidsanalyse. Als de proefpersoon zich terugtrekt na de medicatie-interventie, worden alle beschikbare gegevens meegenomen in de werkzaamheids- en veiligheidsanalyse.

4.5 Criteria voor het stopzetten van tests

1. Tijdens de proef deden zich ernstige bijwerkingen voor die verband hielden met de medicamenteuze interventie.
2. Tijdens de proef werden significante fouten in het klinische proefprotocol aangetroffen, waardoor het moeilijk werd de medicamenteuze interventie te evalueren.
3. Als het ontworpen schema in het experiment grote afwijkingen vertoont in de implementatie, is het moeilijk om de belangrijkste observatie-indicatoren te evalueren als het wordt voortgezet.
4. De sponsor vraagt ​​om opschorting (zoals financieringsredenen, managementredenen, etc.).

5. Procedure voor klinische onderzoeken 5.1 Overzicht We zullen gekwalificeerde patiënten screenen volgens uniforme normen voor inclusie, en het initiële beoordelingsonderzoek en de handtekening voor geïnformeerde toestemming verbeteren voordat patiënten worden ingeschreven. Patiënten werden toegewezen aan Langqingata of placebo met behulp van een envelop-randomisatie-toewijzingstool. Na willekeurige toewijzing kregen de proefpersonen binnen de voorgeschreven tijd medicatie en werd de proefpersonen gevraagd om regelmatig telefonische of poliklinische follow-up te krijgen, beeldvormend onderzoek, laboratoriumonderzoek en andere beoordeling van de aandoening te ondergaan, en een volledige medische geschiedenis te verzamelen. gegevens voor statistieken.

5.2 Screening van gekwalificeerde patiënten In principe moet de schriftelijke geïnformeerde toestemming van de proefpersoon worden verkregen voordat een proefgerelateerde procedure kan worden uitgevoerd. Nadat geïnformeerde toestemming is verkregen, verkrijgen de onderzoekers die verantwoordelijk zijn voor de gegevensverzameling de groeperingsinformatie via de envelop.

5.3 Preoperatieve, intraoperatieve en postoperatieve behandeling

1. Voorbereiding vóór de behandeling:

   Patiënten in de behandelgroep en de controlegroep corrigeerden op basis van normale medicatie hun slechte levensstijl, optimaliseerden hun voedingsstructuur, beperkten de inname van suikerrijke en vetrijke diëten, verhoogden het aandeel vezelrijke diëten zoals groenten, bonen en fruit, vermeed het drinken van alcohol zoveel mogelijk, oefende matig, versterkte de gewichtscontrole, vermeed overwerk en besteedde aandacht aan rust.

   Vóór interventie met medicijnen werden de proefpersonen beoordeeld op gewicht en lengte, en werden er bloedmonsters afgenomen voor routinematige biochemische tests van de leverfunctie (ALT, AST, GGT), lipidenniveaus (TG, TC, HDL-C, LDL-C), nuchtere glucose FPG en ontstekingsfactoren (TNF-α, IL-1β, IL-6). De activiteiten van MDA en SOD werden kwalitatief geanalyseerd door B-echografie en kwantitatief door CT-waarden van lever/milt.

2. Behandelingsgroep:

De ingeschreven patiënten werden willekeurig verdeeld in twee groepen:

1. Lang Qingata: (kunstmatige bezoar: 0,1 g, saffloer: 15 g, vijf Lingzhi: 15 g, mandarijn: 30 g, Swertia: 15 g, nootmuskaat: 10 g, Astragalus: 25 g, houtgeur: 10 g, Parasol tijgergras: 15 g, korianderfruit: 10 g , Agarhout: 3 g, granaatappelzaad: 20 g, Rhododendron: 8 g, Dongquai-fruit: 15 g, zoethout: 10 g). Waterafkooksel (ziekenhuisafkooksel), 2 keer per dag, 4 weken voor een kuur.
2. Placebogroep: 2 keer per dag, 4 weken voor één cursus. 3) Nabehandeling: Beide groepen werden gedurende 2 maanden behandeld. De proefpersonen werden respectievelijk na 2, 4 en 8 weken gevolgd en het therapeutische effect werd geëvalueerd nadat de behandeling was voltooid.

6. Observatie-indicatoren en beoordelingscriteria 8 weken werd gebruikt als het eindpunt van de follow-up, en de laatste follow-up werd gebruikt als het eindpunt van de follow-up voor degenen die de studie hadden stopgezet.

Totaal effectief percentage klinisch effect = (genezen + duidelijk + effectief) gevallen/totaal aantal gevallen × 100%.

6.1 Observatie-indicatoren 6.1.1 Belangrijkste observatie-indicatoren Om de totale effectieve snelheid van Lang Qingata bij de behandeling van niet-alcoholische steatohepatische NASH te observeren 6.1.2 Kleine observatie-indicatoren A: Body mass index (BMI) voor en na de behandeling B: Echografie voor en na de behandeling C: Leverfunctie voor en na de behandeling (ALT, AST, GGT, ALP) D: Bloedlipidenniveaus voor en na de behandeling (TG , TC, HDL-C, LDL-C, TBIL) E: Inflammatoire cytokines (TNF-α, IL-1β, IL-6) voor en na de behandeling F: CT-waarden van lever/milt voor en na de behandeling G: Nuchter bloed glucose FPG voor en na de behandeling H: MDA- en SOD-activiteit voor en na de behandeling I: TCM-syndroomscores voor en na de behandeling worden gescoord door twee hoofdartsen (zie bijgevoegde tabel 1 en bijgevoegde tabel 2) 6.2 Uitgebreide werkzaamheidscriteria: volgens de 2002 "Guiding Principles for Clinical Research of New Chinese Medicine" en literatuur.

Genezing: Klinische symptomen verdwenen volledig, lever-echo door B-echografie keerde in principe terug naar normaal, CT-leververvetting van lever/milt verdwenen, leverenzymologie (ALT, AST, GGT) en bloedlipiden (TC, TG, HDL-C, LDL- C) indicatoren worden weer normaal; Duidelijk effect: De klinische symptomen verdwenen vrijwel of volledig, de graad van lever-echoziekte van B-echografisch onderzoek daalde met 2 graden, de graad van leververvetting van lever/milt CT daalde met 2 graden, ALT en (of) AST en GGT namen af met >50%, en de verbetering van de bloedlipiden voldeed aan een van de volgende criteria: TC daalde met ≥20%, TG daalde met ≥40%. HDL-C verhoogd met ≥0,26 mmol/l; Effectief: Klinische symptomen verbeterden aanzienlijk, graad van lever-echoziekte bij B-echografieonderzoek daalde met 1 graad, graad van leververvetting bij lever/milt CT daalde met 1 graad, 30% < ALT en (of)AST en GGT daalden met < 50 % voldeed de verbetering van de bloedlipiden aan een van de volgende criteria: TC daalde met ≥10% maar < 20%, TG daalde met ≥20% maar < 40%. HDL-C verhoogd met ≥0,13 mmol/l maar < 0,26 mmol/l Ineffectief: klinische symptomen en testresultaten voldoen niet aan de bovenstaande criteria.