Adoptiv celleterapi på tvers av kreftdiagnoser

Adoptiv celleterapi (ACT) er en personlig tilpasset form for immunterapi, hvor lymfocytter isolert fra pasientens eget tumorvev utvides 1000 ganger ex-vivo og deretter infunderes tilbake til pasienten. Lymfocyttene er da i stand til å gjenkjenne og angripe gjenværende kreftceller. Denne tilnærmingen har vist bemerkelsesverdige kliniske resultater i flere studier utført over hele verden for pasienter med avansert melanom - noen med varige remisjoner. Lovende kliniske resultater ble oppnådd i mindre studier der pasienter med ulike solide svulster ble behandlet med tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL). Ved Center for Cancer Immune Therapy (CCIT) ved Herlev Hospital pågår det for tiden kliniske studier innen eggstok- og nyrekreft, og internasjonalt testes ACT i et økende antall kreftdiagnoser, noen studier rekrutterer til og med pasienter på tvers av krefttyper. Studier har vist at høy intratumoral infiltrasjon med TIL-er i er korrelert til det generelle kliniske utfallet av sykdommen i praktisk talt alle solide svulster, og det er derfor foretatt kliniske studier med TIL-basert ACT til ulike kreftdiagnoser.

For å støtte TIL-mediert tumoreliminering går pasienter i klassiske ACT-protokoller gjennom et høyt spesialisert behandlingsregime før og etter TIL-infusjon. Dette regimet inkluderer lymfodeplesjon med 7 dagers ikke-myeloablativ kjemoterapi, for å gi et immunologisk mulighetsvindu for de infunderte TIL-ene, og samtidig immunstimulering med interleukin-2 (IL-2). Checkpoint-hemming for å støtte antitumoraktiviteten til TIL-er er for tiden under omfattende etterforskning i flere andre studier over hele verden. Dermed er lymfodeplesjon og IL-2-stimulering veletablert som støttende terapi og allerede en integrert del av gjeldende ACT-protokoller og mens checkpoint-hemming er et nytt tillegg ved CCIT; internasjonalt har andre sentre pågående sammenlignbare forsøk.

Legemiddelbasert immunterapi i form av sjekkpunkthemmere (anti-PD-1 og anti-CTLA-4) har gitt imponerende kliniske resultater på tvers av tumorhistologier. Nyere resultater indikerer at effekten av immunterapi ikke er så mye avhengig av kreftdiagnosene, men heller på de genomiske og immunologiske trekk ved den enkelte pasients kreftsykdom. Både ACT og sjekkpunkthemming virker ved å vippe den immunologiske balansen til fordel for aktivering og vekk fra undertrykkelse eller unngåelse av kreftcellene. Vitenskapelig bevis viser nå at administrering av anti-CTLA-4 og PD-1 kan gi en fordel i ACT-settingen, og flere pågående kliniske studier tester kombinasjoner av ACT og sjekkpunkthemming. For å maksimere det immunologiske potensialet synergistisk, ønsker vi å kombinere ACT med et anti-CTLA-4-antistoff (Ipilimumab) før tumorreseksjon og et anti-PD-1-antistoff (Nivolumab) i kombinasjon med TIL-infusjon.

Pasienter vil bli behandlet med én dose Ipilimumab 14 dager før de gjennomgår kirurgi for å høste tumormateriale for TIL-produksjon. Pasienter legges inn på dag -8 for å gjennomgå lymfodeterende kjemoterapi med cyklofosfamid og fludara fra dag -7. På dag -2 vil pasienter starte behandling med Nivolumab hver 2. uke med totalt 4 doser for å øke aktiviteten til TIL-produktet som infunderes.

Tilgjengelig dokumentasjon indikerer at ACT er et trygt og gjennomførbart behandlingsalternativ i et økende antall solide svulster, og at det bør testes hos alle kreftpasienter uavhengig av kreftdiagnose.