Adaptacyjna terapia komórkowa w diagnostyce raka

Terapia komórkami adopcyjnymi (ACT) to spersonalizowana forma immunoterapii, w której limfocyty wyizolowane z własnej tkanki nowotworowej pacjenta są namnażane 1000-krotnie ex vivo, a następnie podawane z powrotem pacjentowi. Limfocyty są wtedy w stanie rozpoznać i zaatakować pozostałe komórki nowotworowe. Takie podejście przyniosło niezwykłe wyniki kliniczne w kilku badaniach przeprowadzonych na całym świecie u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem – u niektórych z trwałą remisją. Obiecujące wyniki kliniczne uzyskano w mniejszych badaniach, w których pacjentów z różnymi guzami litymi leczono limfocytami naciekającymi guz (TIL). W Center for Cancer Immune Therapy (CCIT) w szpitalu Herlev trwają obecnie badania kliniczne nad rakiem jajnika i nerki, a na całym świecie ACT jest testowany w coraz większej liczbie diagnoz raka, niektóre badania obejmują nawet rekrutację pacjentów z różnych typów raka. Badania wykazały, że wysoki naciek TIL do guza jest skorelowany z ogólnym wynikiem klinicznym choroby w praktycznie wszystkich guzach litych, a zatem podjęto próby kliniczne z ACT opartym na TIL w różnych diagnozach raka.

Aby wspomóc eliminację guza za pośrednictwem TIL, w klasycznych protokołach ACT pacjenci przechodzą wysoce specjalistyczny reżim leczenia przed i po infuzji TIL. Ten schemat obejmuje limfodeplecję z 7-dniową chemioterapią niemieloablacyjną, aby zapewnić immunologiczne okno możliwości dla podanych we wlewie TIL i jednoczesną stymulację immunologiczną interleukiną-2 (IL-2). Hamowanie punktu kontrolnego w celu wsparcia przeciwnowotworowej aktywności TIL jest obecnie przedmiotem szeroko zakrojonych badań w kilku innych badaniach na całym świecie. Zatem limfodeplecja i stymulacja IL-2 są dobrze ugruntowane jako terapia wspomagająca i już stanowią integralną część obecnych protokołów ACT, a hamowanie punktów kontrolnych jest nowym dodatkiem w CCIT; na arenie międzynarodowej inne ośrodki prowadzą porównywalne badania.

Immunoterapia oparta na lekach w postaci inhibitorów punktów kontrolnych (anty-PD-1 i anty-CTLA-4) przyniosła imponujące wyniki kliniczne w różnych histologiach nowotworów. Ostatnie wyniki wskazują, że efekt immunoterapii zależy nie tyle od rozpoznania raka, ile raczej od genomicznych i immunologicznych cech choroby nowotworowej u danego pacjenta. Zarówno ACT, jak i hamowanie punktu kontrolnego działają poprzez przechylenie równowagi immunologicznej na korzyść aktywacji i odsunięcie od supresji lub unikania przez komórki rakowe. Dowody naukowe pokazują obecnie, że podawanie anty-CTLA-4 i PD-1 może przynieść korzyści w warunkach ACT, a kilka trwających badań klinicznych testuje kombinacje ACT i hamowania punktu kontrolnego. Aby synergistycznie zmaksymalizować potencjał immunologiczny, chcemy połączyć ACT z przeciwciałem anty-CTLA-4 (Ipilimumab) przed resekcją guza oraz przeciwciałem anty-PD-1 (Niwolumab) w połączeniu z infuzją TIL.

Pacjenci będą leczeni jedną dawką ipilimumabu na 14 dni przed operacją w celu pobrania materiału guza do produkcji TIL. Pacjenci przyjmowani są w dniu -8 w celu poddania chemioterapii limfodeplecyjnej cyklofosfamidem i fludarą począwszy od dnia -7. W dniu -2 pacjenci rozpoczną leczenie niwolumabem co 2 tygodnie w sumie 4 dawki w celu zwiększenia aktywności podawanego we wlewie produktu TIL.

Dostępne dowody wskazują, że ACT jest bezpieczną i wykonalną opcją terapeutyczną w przypadku coraz większej liczby guzów litych i że należy ją testować u wszystkich pacjentów z rakiem niezależnie od rozpoznania raka.