Adoptieve celtherapie bij kankerdiagnoses

Adoptieve celtherapie (ACT) is een gepersonaliseerde vorm van immunotherapie, waarbij lymfocyten geïsoleerd uit het eigen tumorweefsel van de patiënt 1000 keer ex-vivo worden geëxpandeerd en vervolgens weer in de patiënt worden geïnfundeerd. De lymfocyten zijn dan in staat resterende kankercellen te herkennen en aan te vallen. Deze aanpak heeft opmerkelijke klinische resultaten opgeleverd in verschillende onderzoeken die wereldwijd zijn uitgevoerd bij patiënten met gevorderd melanoom - sommige met blijvende remissies. Veelbelovende klinische resultaten werden verkregen in kleinere onderzoeken waarbij patiënten met ongelijksoortige solide tumoren werden behandeld met tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL's). Bij het Center for Cancer Immune Therapy (CCIT) in het Herlev Hospital worden momenteel klinische onderzoeken uitgevoerd naar eierstok- en nierkanker, en internationaal wordt ACT getest bij een toenemend aantal kankerdiagnoses, sommige onderzoeken rekruteren zelfs patiënten van verschillende soorten kanker. Studies hebben aangetoond dat een hoge intratumorale infiltratie met TIL's in verband staat met de algemene klinische uitkomst van de ziekte in vrijwel alle solide tumoren, en daarom zijn er klinische onderzoeken uitgevoerd met op TIL gebaseerde ACT voor verschillende kankerdiagnoses.

Om de TIL-gemedieerde tumoreliminatie te ondersteunen, ondergaan patiënten in klassieke ACT-protocollen een zeer gespecialiseerd behandelingsregime voor en na TIL-infusie. Dit regime omvat lymfodepletie met 7 dagen niet-myeloablatieve chemotherapie, om een ​​immunologische kans te bieden voor de geïnfundeerde TIL's, en gelijktijdige immuunstimulatie met interleukine-2 (IL-2). Checkpoint-remming ter ondersteuning van de antitumoractiviteit van TIL's wordt momenteel uitgebreid onderzocht in verschillende andere onderzoeken wereldwijd. Aldus zijn lymfodepletie en IL-2-stimulatie goed ingeburgerd als ondersteunende therapie en al een geïntegreerd onderdeel van de huidige ACT-protocollen en terwijl checkpoint-inhibitie een nieuwe toevoeging is bij CCIT; internationaal hebben andere centra vergelijkbare onderzoeken lopen.

Op geneesmiddelen gebaseerde immunotherapie in de vorm van checkpoint-remmers (anti-PD-1 en anti-CTLA-4) heeft indrukwekkende klinische resultaten opgeleverd voor alle tumorhistologieën. Recente resultaten geven aan dat het effect van immunotherapie niet zozeer afhangt van de kankerdiagnoses, maar eerder van de genomische en immunologische kenmerken van de kankerziekte van de individuele patiënt. Zowel ACT als checkpoint-inhibitie werken door de immunologische balans te laten kantelen ten gunste van activering en weg van onderdrukking of vermijding door de kankercellen. Wetenschappelijk bewijs toont nu aan dat het toedienen van anti-CTLA-4 en PD-1 een voordeel zou kunnen opleveren in de ACT-setting, en verschillende lopende klinische onderzoeken testen combinaties van ACT en checkpoint-inhibitie. Om het immunologische potentieel synergetisch te maximaliseren, willen we ACT combineren met een anti-CTLA-4-antilichaam (Ipilimumab) voorafgaand aan tumorresectie en een anti-PD-1-antilichaam (Nivolumab) in combinatie met TIL-infusie.

Patiënten zullen worden behandeld met één dosis Ipilimumab 14 dagen voordat ze een operatie ondergaan om tumormateriaal te verzamelen voor TIL-productie. Patiënten worden op dag -8 opgenomen om vanaf dag -7 lymfodepletiechemotherapie met cyclofosfamide en fludara te ondergaan. Op dag -2 beginnen patiënten elke 2 weken met een behandeling met nivolumab voor in totaal 4 doses om de activiteit van het geïnfundeerde TIL-product te verhogen.

Beschikbaar bewijs geeft aan dat ACT een veilige en haalbare behandelingsoptie is bij een toenemend aantal solide tumoren, en dat het bij alle kankerpatiënten moet worden getest, ongeacht hun kankerdiagnose.