Negativt antifosfolipidsyndrom: en multisentrisk studie (SNAPSITA)

BAKGRUNN Antifosfolipidsyndrom (APS) er en autoimmun lidelse som fører til arterielle og/eller venøse trombotiske hendelser og svangerskapssykelighet. Seronegativt antifosfolipidsyndrom (SN-APS) oppstår ved kliniske manifestasjoner som tyder sterkt på APS, men med negativ test for sirkulerende konvensjonelle antifosfolipidantistoffer (antikardiolipinantistoffer, anti-beta-I-glykoproteinantistoffer, lupus antikoagulant). Nyere studier har vist at de fleste SN-APS-pasienter presenterer sirkulerende (ikke-kriterier) antistoffer som potensielt forklarer de kliniske manifestasjonene. Hos en mindre andel av SN-APS-pasientene er det så langt ikke påvist antistoff. Tilgjengelig kunnskap om den kliniske presentasjonen og sykdomsforløpet til SN-APS er begrenset, og årsakssammenhengen mellom ikke-kriterie-antistoffer og tilbakevendende trombose fortjener ytterligere forskning å bli bekreftet. Til dags dato har ingen forskjell mellom APS- og SN-APS-grupper blitt fremhevet når det gjelder trombotiske hendelser eller svangerskapssykelighet, men dette kan delvis forklares av små prøver som ikke har tilstrekkelig kraft til å oppdage en forskjell. Videre er det fortsatt å avgjøre om påvisning av "ikke-kriterier" antistoffer i tillegg til konvensjonell aPL kan bidra til å stratifisere pasienter i henhold til deres risiko for klinisk manifestasjon. En multisenterstudie som involverer italienske sentre kan gjøre det mulig å undersøke den diagnostiske nøyaktigheten til ingen- kriteriene aPL og belyse den prognostiske virkningen av slike antistoffer alene eller i kombinasjon med kriteriene aPL. I tillegg kan en multisenterstudie tillate å studere et større utvalg av pasienter og bedre kvantifisere dårlig undersøkte aspekter i SN-APS

HOVEDMÅL Å vurdere den diagnostiske nøyaktigheten av ikke-kriterier aPL (anti-vimentin/kardiolipin og anti-fosfatidylserin/protrombin) for å identifisere APS hos pasienter med trombose/residiverende uønskede graviditetsutfall (gruppe 1 vs gruppe 3, se nedenfor).

SEKUNDÆRE MÅL

• For å vurdere den diagnostiske nøyaktigheten av ikke-kriterier aPL for å identifisere SN-APS hos pasienter med trombose/residiverende uønskede graviditetsutfall (gruppe 2 vs gruppe 3).
• For å sammenligne de kliniske egenskapene til APS vs SN-APS hos pasienter med og uten ikke-kriterier aPL.
• For å estimere sammenhengen mellom ulike aPL-status på tilbakefall av trombose/ugunstige graviditetsutfall.

UNDERSØKENDE MÅL Å vurdere forekomsten av: aCL ved TLC-immunfarging, anti-karbamylert-β2-GPI og Anti-glukose-modifisert β2 GPI i APS- og SN-APS-grupper (gruppe 1 og gruppe 2).

ENDEPUNKT

• Primært endepunkt

  -Diagnostisk nøyaktighet (sensitivitet og spesifisitet) av ikke-kriterier aPL (sammenligning av APS og kontrollgrupper)

• Sekundære endepunkter

  • Diagnostisk nøyaktighet (sensitivitet og spesifisitet) av ikke-kriterier aPL (sammenligning av APS og kontrollgrupper)
  • Frekvens av kliniske karakteristika i de fire ulike aPL-statusgruppene (APS og SN-APS med og uten ikke-kriterier aPL).
  • Hyppighet av tilbakevendende trombose/ugunstige graviditetsutfall
• Utforskende endepunkter - Prevalens av CL ved TLC-immunfarging, anti-karbamylert-β2-GPI og Anti-glukose-modifisert β2 GPI i APS- og SN-APS-grupper (gruppe 1 og gruppe 2)

INKLUSJONSKRITERIER

• Gruppe 1 [APS]: Pasienter som oppfyller klassifiseringskriteriene for antifosfolipidsyndrom (seropositiv APS, SP-APS)
• Gruppe 2 [SN-APS]: pasienter med seronegativ APS (SN-APS): med kliniske kriterier (trombotiske eller obstetriske) for APS, vedvarende negative for aPL, og med kliniske trekk som tyder sterkt på APS (tilbakevendende hendelser, trombotiske + obstetriske hendelser). , manifestasjoner utenom kriteriene, andre autoimmune sykdommer)
• Gruppe 3: pasienter med kliniske kriterier (trombotiske eller obstetriske) for APS, negative for aPL, men uten kliniske trekk som tyder sterkt på APS (tilbakevendende hendelser, trombotiske + obstetriske hendelser, manifestasjoner utenom kriteriene, andre autoimmune sykdommer).
• Alder <65 år (på arrangementstidspunktet).
• Mindre enn 5 år fra første hendelse til studiestart

UTSLUTTELSESKRITERIER

• Gruppe 2 og 3: pasienter med kjent årsak til trombose eller obstetriske manifestasjoner
• Avdøde pasienter

PRØVESTØRRELSE OG STUDIEPROSEDYRER En minimum prøvestørrelse på 35 pasienter for hver gruppe er planlagt for denne studien

LABORATORIEPROSEDYRER Blodprøver vil bli samlet inn og analysert i hvert rekrutteringssenter, som rutinemessig praksis med 12 ukers mellomrom. Laboratorietestene for ikke-kriteriene aPL vil bli utført sentralt ved Institutt for «Medicina Sperimentale», Policlinico Umberto I i Roma.

STUDIEVARIGHET Påmelding: 24 måneder fra den første pasienten rekrutteres Analyse og rapportering: 12 måneder fra slutten av påmeldingen

STUDIESKJEMA Studien kan deles inn i tre faser: i) innsamling av alle kliniske data ved begynnelsen av den trombotiske eller obstetriske hendelsen; ii) innsamling av alle kliniske data mellom den første kliniske hendelsen og pasientrekruttering; iii) påvisning av ikke-kriterier aPL fra pasientens blodprøver. De to første fasene karakteriserer den retrospektive delen av studien, mens den tredje fasen karakteriserer den tverrsnittede delen av studien.

I fase 1 vil følgende data knyttet til den kliniske hendelsen samles inn: relevante demografiske data, historien til alle kriteriehendelser, historien til alle ikke-kriteriehendelser, alle relevante risikofaktorer, historien om farmakologiske behandlinger før eller pågår ved den kliniske hendelsen og innsamling av laboratoriedata tilgjengelig ved diagnosen. Fase 1-data vil bli samlet inn av alle deltakende sentre.

I fase 2 vil nye kriteriehendelser, ikke-kriteriemanifestasjoner knyttet til de kliniske hendelsene og risikofaktorer utviklet mellom første kliniske hendelse og dato for rekruttering av en pasient bli vurdert. Fase 2-data vil bli samlet inn av alle deltakende sentre.

I fase 3 vil pasientenes blodprøver bli testet ved koordineringssenteret for å evaluere tilstedeværelsen av ikke-kriterier aPL. To blodprøver vil bli tatt av hver pasient rekruttert av et senter; slike prøver bør primært hentes fra de som tidligere ble samlet inn av et senter ved diagnosetidspunktet (heri "serumbibliotek") og lagret på selve senteret; ved fravær kan blodprøver tas fra en rekruttert pasient ved innmelding. I tilfelle bare én prøve kan hentes fra sykehusets serumbibliotek, vil den resterende bli hentet fra den rekrutterte pasienten. Blodprøver tatt fra avdøde pasienter vil bli ekskludert.

STATISTISK ANALYSE Baseline-karakteristikker vil bli oppsummert med beskrivende statistikk. Nøyaktigheten av ikke-kriterier aPL (indekstest) for å skille mellom tilfeller og kontroller (referansestandard) vil bli estimert som sensitivitet og spesifisitet.

En første analyse vil bruke APS-kriterietilfeller (gruppe 1) og kontroller (gruppe 3) som ikke-tilfeller; en andre analyse vil bruke SN-APS (gruppe 2) som saker og kontroller (gruppe 3) som ikke-tilfeller.

Følgende grupper [APS (gruppe 1), SN-APS (gruppe 2 delt inn i positiv for ikke-kriterier aPL og negativ for ikke-kriterier) og kontroller (gruppe 3)] vil bli sammenlignet for behandlingsvariabler for kliniske egenskaper.

En logistisk regresjonsmodell, som vurderer den tilbakevendende hendelsen som utfall og APS-status (gruppe 1, 2 og 3) som prediktor, justert for demografi, hendelsestype og behandling vil bli utført