Effekten av prednison på aterogenese som studert i Macrophage Foam Cell Formation Model System.

Glukokortikoider (GC) er en klasse av endogene steroidhormoner produsert av binyrene og kontrollert av hypothalamus-hypofyse-binyreaksen (HPA). En av mekanismene for deres virkning oppnås gjennom ligand-reseptorbinding til en klasse av cytosoliske steroidhormonreseptorer kalt glukokortikoidreseptorer (GR). Det dannede ligand-reseptorkomplekset er en transkripsjonsfaktor involvert i genaktivering av anti-inflammatoriske produkter eller undertrykkelse av pro-inflammatoriske produkter [1]. Syntetiske former for GC er en gruppe antiinflammatoriske og immunsuppressive medisiner (f. Prednison) som er mye brukt i klinisk praksis for å behandle inflammatoriske sykdommer (f. Revmatoid artritt, vaskulitt, astma). Effektiviteten til denne klassen av legemidler er begrenset av en rekke uønskede effekter som inkluderer, men ikke begrenset til, insulinresistens, glukoseintoleranse, dyslipidemi og hypertensjon, som alle er velkjente risikofaktorer for hjerte- og karsykdommer (CVD) [2,3 ]. Videre tyder nyere forskning på at betennelse har en nøkkelrolle i utviklingen av CVD og kan forutsi prognose [4]. Inflammatoriske celler har en viktig rolle i utviklingen av aterosklerotisk lesjon i arteriene. Blodmonocyttavledede makrofager er involvert i denne prosessen, og de infiltrerer lesjonen der de tar opp ulike former for lipider (kolesterolrik LDL og oksidert LDL) samt triglyserider -rik VLDL), etterfulgt av dannelsen av lipid- ladede skumceller, kjennetegnet på tidlig aterogenese. Inflammatoriske celler og molekyler så vel som proteolytiske enzymer som skilles ut fra inflammatoriske celler i den aterosklerotiske lesjonen, har en sentral rolle i å destabilisere plakket (sårbart plakk) som fører til dets ruptur, som igjen induserer trombose og initierer akutte koronare hendelser [4 ,5].

Basert på vår forståelse av involvering av betennelse i tidlig utvikling av aterosklerotisk lesjon, og vår erfaring med de antiinflammatoriske effektene av syntetiske GC, dukket det opp en hypotese som antydet denne klassen medikamenter som en måte å hemme tidlig aterosklerotisk plakkdannelse, og for å dempe CVDs [6]. Forskningsresultater på dette feltet er overraskende fordi mens behandling med glukokortikoider hos mennesker øker risikoen for hjerte- og karsykdommer [6,7,8,9], viser dyremodeller det motsatte, ateroproteksjon ble vist hos kaniner [10,11,12] og mus [13 ,14,15]. Dette paradokset kan delvis forklares med det faktum at kliniske studier på dette feltet hovedsakelig er utført på pasienter med predisponerende faktorer for å utvikle CVD, enten på grunn av eksisterende tradisjonelle risikofaktorer som diabetes og hyperlipidemi, eller på grunn av den eksisterende medisinske tilstanden de blir behandlet med GC (f.eks. Leddgikt). Mekanismebasert forskning for å studere effekten av GC på aterogenese, uten forvirrende faktorer, mangler. Bare få studier ble utført på GC hos friske forsøkspersoner, men ingen av dem undersøkte effekten på skumcelledannelse [16,17].

Vår studie tar derfor sikte på å fremme vår forståelse av rollen til spesifikk glukokortikoid, prednison, i prosessen med aterogenese. For å oppnå dette planlegger vi å studere følgende: 1. Effekten av fem dagers behandling med prednison på serumlipidkonsentrasjon og oksidativt stress. 2. En Ex-vivo-studie er planlagt hvor serum fra friske mennesker behandlet med Prednison, vil bli introdusert til J774A.1 murin makrofag-lignende cellelinje, en godt studert modell for dannelse av makrofagskumceller.