Eltrombopag og cyklosporin hos barn med alvorlig aplastisk anemi (Eltroplastic)

Aplastisk anemi er en sjelden lidelse preget av pancytopeni og hypocellulær benmarg. Dette forårsaker mangel på alle tre blodcelletypene (pancytopeni): røde blodlegemer (anemi), hvite blodlegemer (leukopeni) og blodplater (trombocytopeni). De kliniske konsekvensene er anemi, vanligvis med behov for hyppige overføringer av røde blodlegemer, livstruende blødninger fra trombocytopeni og infeksjon på grunn av nøytropeni. Bakterie- og soppinfeksjoner er vanligst og er en betydelig årsak til sykelighet og dødelighet.

Forekomsten av ervervet aplastisk anemi i Europa og Nord-Amerika er rundt to per million barn per år. Forekomsten er 2-3 ganger høyere i Øst-Asia. Det er ingen signifikant forskjell i forekomst mellom menn og kvinner.

Patogenesen til aplastisk anemi er kompleks og involverer et unormalt hematopoetisk mikromiljø, hematopoietiske stamceller/forfedreceller og immunitetsforstyrrelser. Det etiologiske grunnlaget for margsvikt inkluderer primære defekter i eller skade på stamcellen eller margmikromiljøet. Skillet mellom ervervet og arvelig sykdom kan utgjøre en klinisk utfordring. Medfødte eller arvelige årsaker til aplastisk anemi er ansvarlig for minst 25 % av barn med denne tilstanden og for kanskje opptil 10 % av voksne. Ervervede årsaker til aplastisk anemi (80 %) av tilfellene inkluderer idiopatisk (> 80 %), post-infeksjon 15 % (spesielt etter hepatitt 9 %, Epstein-Barr-virus, humant immunsviktvirus, parvovirus og mykobakterier, medikament- indusert og toksiner (4%).

Definitiv og potensielt kurativ behandling med hematopoetisk stamcelletransplantasjon Det er imidlertid bare et mindretall (30 %) av pasientene som har en passende donor. Immunsuppressiv behandling med heste- eller kaninantitymocyttglobulin pluss ciklosporin er den mest brukte alternative behandlingen i omtrent to tredjedeler av tilfellene. Respons er forbundet med gunstige langsiktige utsikter. 30-40 % av pasientene er motstandsdyktige mot immunsuppressiv terapi og forblir pancytopeniske etter behandling. Selv pasienter som reagerer på immunsuppressive terapier med en forbedring i deres livstruende nøytropeni har noen ganger vedvarende trombocytopeni.

Aplastisk anemi kan behandles effektivt med hematopoetisk stamcelletransplantasjon og immunsuppressive medikamentregimer, men hematopoetisk stamcelletransplantasjon har begrensninger på grunn av kostnadene og mange pasienter er uegnet. Immunsuppressivt medikament har et betydelig antall pasienter som har vedvarende cytopenier. For tiden er behandlingen av disse pasientene vanlig transfusjon, som er kostbart, ubeleilig og forbundet med alvorlige bivirkninger relatert til jernoverskudd og transfusjon.

Trombopoietin er et glykoprotein klasse 1 hematopoietisk cytokin, produsert hovedsakelig i leveren. Det er en kritisk regulator av hematopoiesis. Det virker gjennom trombopoietinreseptoren som uttrykkes på hematopoietiske stamceller og stamceller. Handling resulterer i en rekke signaltransduksjonshendelser som forhindrer apoptose, forbedrer cellelevedyktighet, fremmer vekst og muligens øker differensiering.

Eltrombopag er et oralt trombopoietin-mimetikum som selektivt binder seg til de transmembrane og juxtamembrane domenene til trombopoietinreseptoren, på steder som er forskjellige fra bindingssetet til trombopoietin, og derfor konkurrerer det ikke om binding med det native molekylet. Det fremmer trombopoiesis og frigjøring av blodplater fra modne megakaryocytter. Fremme også andre hematopoetiske stamceller så vel som i trombopoiesis. Eltrombopag ble den første orale blodplatevekstfaktoren som fikk Food and Drug Administration-godkjenning i 2008. Denne første indikasjonen var for voksne pasienter med kronisk immun trombocytopenisk purpura. I 24. august 2015 ble denne indikasjonen utvidet til barn i alderen 1 til 17 år med samme tilstand. I tillegg har det nylig vist seg å være effektivt ved aplastisk anemi med trilineage-responser hos noen pasienter og mange som oppnår transfusjonsuavhengighet. Den har lisens fra European Medicines Agency for denne indikasjonen i august 2015. I 2017 gjorde National Institutes of Health Eltrombopag til en standard for omsorg ved aplastisk anemi