Eltrombopag e ciclosporina nei bambini con grave anemia aplastica (Eltroplastic)

L'anemia aplastica è una malattia rara caratterizzata da pancitopenia e midollo osseo ipocellulare. Ciò provoca una carenza di tutti e tre i tipi di cellule del sangue (pancitopenia): globuli rossi (anemia), globuli bianchi (leucopenia) e piastrine (trombocitopenia). Le conseguenze cliniche sono l'anemia, di solito con necessità di frequenti trasfusioni di globuli rossi, sanguinamento potenzialmente letale da trombocitopenia e infezione a causa della neutropenia. Le infezioni batteriche e fungine sono le più comuni e sono una causa significativa di morbilità e mortalità.

L'incidenza dell'anemia aplastica acquisita in Europa e Nord America è di circa due per milione di bambini all'anno. L'incidenza è 2-3 volte più alta nell'Asia orientale. Non vi è alcuna differenza significativa nell'incidenza tra maschi e femmine.

La patogenesi dell'anemia aplastica è complessa e coinvolge un microambiente ematopoietico anormale, carenze di cellule staminali emopoietiche/cellule progenitrici e disturbi dell'immunità. La base eziologica dell'insufficienza midollare include difetti primari o danni alla cellula staminale o al microambiente midollare. La distinzione tra malattia acquisita ed ereditaria può presentare una sfida clinica. Le cause congenite o ereditarie dell'anemia aplastica sono responsabili di almeno il 25% dei bambini con questa condizione e forse fino al 10% degli adulti. Le cause acquisite della forma di anemia aplastica (80%) dei casi includono idiopatica (> 80%), post-infettiva 15% (in particolare dopo epatite 9%, virus di Epstein-Barr, virus dell'immunodeficienza umana, parvovirus e micobatteri, farmaci- indotto e tossine (4%).

Terapia definitiva e potenzialmente curativa con trapianto di cellule staminali emopoietiche Tuttavia, solo una minoranza (30%) dei pazienti ha un donatore idoneo. La terapia immunosoppressiva con globulina antitimocitica di cavallo o coniglio più ciclosporina è il trattamento alternativo più comunemente usato in circa due terzi dei casi. La risposta è associata a una prospettiva favorevole a lungo termine. Il 30-40% dei pazienti è refrattario alla terapia immunosoppressiva e rimane pancitopenico dopo la terapia. Anche i pazienti che rispondono alle terapie immunosoppressive con un miglioramento della loro neutropenia pericolosa per la vita a volte hanno una trombocitopenia persistente.

L'anemia aplastica può essere trattata efficacemente con il trapianto di cellule staminali emopoietiche e con regimi farmacologici immunosoppressivi, ma il trapianto di cellule staminali emopoietiche ha dei limiti a causa del suo costo e molti pazienti non sono idonei. Il farmaco immunosoppressivo ha un numero significativo di pazienti con citopenie persistenti. Attualmente, il trattamento di questi pazienti consiste in trasfusioni regolari, che sono costose, scomode e associate a gravi effetti collaterali legati al sovraccarico di ferro e alla trasfusione.

La trombopoietina è una citochina ematopoietica di classe 1 della glicoproteina, prodotta principalmente nel fegato. È un regolatore critico dell'emopoiesi. Agisce attraverso il recettore della trombopoietina che si esprime sulle cellule staminali e progenitrici ematopoietiche. L'azione si traduce in una serie di eventi di trasduzione del segnale che prevengono l'apoptosi, migliorano la vitalità cellulare, promuovono la crescita e possibilmente aumentano la differenziazione.

Eltrombopag è un mimetico della trombopoietina orale che si lega selettivamente ai domini transmembrana e juxtamembrana del recettore della trombopoietina, in siti distinti dal sito di legame della trombopoietina, pertanto non compete per il legame con la molecola nativa. Promuove la trombopoiesi e il rilascio di piastrine dai megacariociti maturi. Inoltre, promuove altre cellule staminali ematopoietiche e nella trombopoiesi. Eltrombopag è diventato il primo fattore di crescita piastrinico orale a ricevere l'approvazione della Food and Drug Administration nel 2008. Questa indicazione iniziale era per i pazienti adulti con porpora trombocitopenica immunitaria cronica. Dal 24 agosto 2015 tale indicazione è stata estesa ai ragazzi da 1 a 17 anni con la stessa patologia. Inoltre, è stato recentemente dimostrato che è efficace nel contesto dell'anemia aplastica con risposte trilineari in alcuni pazienti e molti raggiungono l'indipendenza dalle trasfusioni. Ha ottenuto l'autorizzazione dall'Agenzia europea per i medicinali per questa indicazione nell'agosto 2015. Nel 2017 il National Institutes of Health ha reso Eltrombopag uno standard di cura nell'anemia aplastica