Eltrombopag en ciclosporine bij kinderen met ernstige aplastische anemie (Eltroplastic)

Aplastische anemie is een zeldzame aandoening die wordt gekenmerkt door pancytopenie en een hypocellulair beenmerg. Dit veroorzaakt een tekort aan alle drie soorten bloedcellen (pancytopenie): rode bloedcellen (anemie), witte bloedcellen (leukopenie) en bloedplaatjes (trombocytopenie). De klinische gevolgen zijn bloedarmoede, meestal met de noodzaak van frequente transfusies van rode bloedcellen, levensbedreigende bloedingen door trombocytopenie en infectie door neutropenie. Bacteriële en schimmelinfecties komen het meest voor en zijn een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit.

De incidentie van verworven aplastische anemie in Europa en Noord-Amerika is ongeveer twee per miljoen kinderen per jaar. De incidentie is 2-3 keer hoger in Oost-Azië. Er is geen significant verschil in incidentie tussen mannen en vrouwen.

De pathogenese van aplastische anemie is complex en omvat een abnormale hematopoëtische micro-omgeving, hematopoëtische stamcel-/voorloperceldeficiënties en immuniteitsstoornissen. De etiologische basis voor mergfalen omvat primaire defecten in of schade aan de stamcel of de micro-omgeving van het merg. Het onderscheid tussen verworven en erfelijke ziekte kan een klinische uitdaging vormen. Aangeboren of erfelijke oorzaken van aplastische anemie zijn verantwoordelijk voor ten minste 25% van de kinderen met deze aandoening en voor misschien wel 10% van de volwassenen. Verworven oorzaken van de vorm van aplastische anemie (80%) van de gevallen omvatten idiopathische (> 80%), post-infectieuze 15% (vooral na hepatitis 9%, Epstein-Barr-virus, humaan immuundeficiëntievirus, parvovirus en mycobacteriën, geneesmiddel- geïnduceerde en toxines (4%).

Definitieve en potentieel curatieve therapie met hematopoëtische stamceltransplantatie Slechts een minderheid (30 %) van de patiënten heeft echter een geschikte donor. Immunosuppressieve therapie met antithymocytglobuline van paard of konijn plus ciclosporine is in ongeveer tweederde van de gevallen de meest gebruikte alternatieve behandeling. Respons wordt geassocieerd met gunstige langetermijnvooruitzichten. 30-40% van de patiënten is refractair voor immunosuppressieve therapie en blijft pancytopenisch na therapie. Zelfs patiënten die reageren op immunosuppressieve therapieën met een verbetering van hun levensbedreigende neutropenie, hebben soms aanhoudende trombocytopenie.

Aplastische anemie kan effectief worden behandeld met hematopoëtische stamceltransplantatie en immunosuppressieve medicatie, maar hematopoëtische stamceltransplantatie heeft beperkingen vanwege de kosten en veel patiënten zijn ongeschikt. Immunosuppressiva hebben een aanzienlijk aantal patiënten met aanhoudende cytopenieën. Momenteel bestaat de behandeling van deze patiënten uit regelmatige transfusie, die duur en onhandig is en gepaard gaat met ernstige bijwerkingen die verband houden met ijzerstapeling en transfusie.

Trombopoëtine is een glycoproteïne klasse 1 hematopoëtisch cytokine, voornamelijk geproduceerd in de lever. Het is een kritische regulator van hematopoëse. Het werkt via de trombopoëtinereceptor die tot expressie wordt gebracht op hematopoëtische stam- en progenitorcellen. Actie resulteert in een aantal signaaltransductiegebeurtenissen die apoptose voorkomen, de levensvatbaarheid van cellen verbeteren, groei bevorderen en mogelijk differentiatie vergroten.

Eltrombopag is een oraal trombopoëtinemimeticum dat zich selectief bindt aan de transmembraan- en juxtamembraandomeinen van de trombopoëtinereceptor, op plaatsen die verschillen van de bindingsplaats van trombopoëtine, waardoor het niet concurreert om binding met het natieve molecuul. Het bevordert de trombopoëse en het vrijkomen van bloedplaatjes uit volwassen megakaryocyten. Bevorder ook andere hematopoëtische stamcellen en trombopoëse. Eltrombopag werd de eerste orale groeifactor voor bloedplaatjes die in 2008 werd goedgekeurd door de Food and Drug Administration. Deze eerste indicatie was voor volwassen patiënten met chronische immuuntrombocytopenische purpura. Op 24 augustus 2015 is deze indicatie uitgebreid naar kinderen van 1 tot en met 17 jaar met dezelfde aandoening. Bovendien is recentelijk aangetoond dat het effectief is bij het instellen van aplastische anemie met trilineage-responsen bij sommige patiënten en velen bereiken transfusie-onafhankelijkheid. Het heeft een vergunning van het Europees Geneesmiddelenbureau voor deze indicatie in augustus 2015. In 2017 hebben de National Institutes of Health van Eltrombopag een standaardbehandeling gemaakt bij aplastische anemie