Eltrombopag & Cyclosporin bei Kindern mit schwerer aplastischer Anämie (Eltroplastic)

Aplastische Anämie ist eine seltene Erkrankung, die durch Panzytopenie und ein hypozelluläres Knochenmark gekennzeichnet ist. Dies verursacht einen Mangel aller drei Blutkörperchentypen (Panzytopenie): rote Blutkörperchen (Anämie), weiße Blutkörperchen (Leukopenie) und Blutplättchen (Thrombozytopenie). Die klinischen Folgen sind Anämie, normalerweise mit der Notwendigkeit häufiger Erythrozytentransfusionen, lebensbedrohliche Blutungen aufgrund von Thrombozytopenie und Infektionen aufgrund von Neutropenie. Bakterien- und Pilzinfektionen sind am häufigsten und eine bedeutende Ursache für Morbidität und Mortalität.

Die Inzidenz der erworbenen aplastischen Anämie liegt in Europa und Nordamerika bei etwa zwei pro Million Kinder pro Jahr. In Ostasien ist die Inzidenz 2-3 mal höher. Es gibt keinen signifikanten Unterschied in der Inzidenz zwischen Männern und Frauen.

Die Pathogenese der aplastischen Anämie ist komplex und umfasst eine anormale hämatopoetische Mikroumgebung, hämatopoetische Stammzellen-/Vorläuferzelldefizite und Immunitätsstörungen. Die ätiologische Basis für Knochenmarkversagen umfasst primäre Defekte oder Schäden an der Stammzelle oder der Mikroumgebung des Knochenmarks. Die Unterscheidung zwischen erworbener und vererbter Krankheit kann eine klinische Herausforderung darstellen. Angeborene oder vererbte Ursachen der aplastischen Anämie sind für mindestens 25 % der Kinder mit dieser Erkrankung und vielleicht bis zu 10 % der Erwachsenen verantwortlich. Zu den erworbenen Ursachen der aplastischen Anämieform (80 %) der Fälle gehören idiopathische (> 80 %), postinfektiöse 15 % (insbesondere nach Hepatitis 9 %, Epstein-Barr-Virus, menschliches Immunschwächevirus, Parvovirus und Mykobakterien, Arzneimittel- induzierte und Toxine (4%).

Definitive und potenziell kurative Therapie mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation Allerdings findet nur eine Minderheit (30 %) der Patienten einen geeigneten Spender. Die immunsuppressive Therapie mit Pferd- oder Kaninchen-Antithymozytenglobulin plus Cyclosporin ist in etwa zwei Dritteln der Fälle die am häufigsten verwendete alternative Behandlung. Das Ansprechen ist mit einem günstigen langfristigen Ausblick verbunden. 30–40 % der Patienten sind refraktär gegenüber einer immunsuppressiven Therapie und bleiben nach der Therapie panzytopenisch. Sogar Patienten, die auf immunsuppressive Therapien mit einer Verbesserung ihrer lebensbedrohlichen Neutropenie ansprechen, haben manchmal eine anhaltende Thrombozytopenie.

Aplastische Anämie kann effektiv mit einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation und immunsuppressiven Arzneimitteltherapien behandelt werden, aber die hämatopoetische Stammzelltransplantation hat aufgrund ihrer Kosten Einschränkungen und viele Patienten sind ungeeignet. Immunsuppressives Medikament hat eine erhebliche Anzahl von Patienten mit anhaltenden Zytopenien. Gegenwärtig besteht die Behandlung dieser Patienten in regelmäßigen Transfusionen, die teuer und unbequem sind und mit schwerwiegenden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Eisenüberladung und Transfusion einhergehen.

Thrombopoietin ist ein hämatopoetisches Zytokin der Glykoproteinklasse 1, das hauptsächlich in der Leber produziert wird. Es ist ein kritischer Regulator der Hämatopoese. Es wirkt über den Thrombopoietinrezeptor, der auf hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen exprimiert wird. Die Wirkung führt zu einer Reihe von Signaltransduktionsereignissen, die die Apoptose verhindern, die Lebensfähigkeit der Zellen verbessern, das Wachstum fördern und möglicherweise die Differenzierung erhöhen.

Eltrombopag ist ein orales Thrombopoietin-Mimetikum, das selektiv an die Transmembran- und Juxtamembrandomänen des Thrombopoietin-Rezeptors bindet, an Stellen, die sich von der Bindungsstelle von Thrombopoietin unterscheiden, und konkurriert daher nicht um die Bindung mit dem nativen Molekül. Es fördert die Thrombopoese und die Freisetzung von Blutplättchen aus reifen Megakaryozyten. Fördern Sie auch andere hämatopoetische Stammzellen sowie die Thrombopoese. Eltrombopag war der erste orale Thrombozytenwachstumsfaktor, der 2008 die Zulassung der Food and Drug Administration erhielt. Diese anfängliche Indikation galt für erwachsene Patienten mit chronischer immunthrombozytopenischer Purpura. Am 24. August 2015 wurde diese Indikation auf Kinder im Alter von 1 bis 17 Jahren mit derselben Erkrankung ausgedehnt. Darüber hinaus hat sich kürzlich gezeigt, dass es bei aplastischer Anämie mit dreizeiligem Ansprechen bei einigen Patienten und vielen Patienten, die Transfusionsunabhängigkeit erreichen, wirksam ist. Es wurde im August 2015 von der Europäischen Arzneimittelagentur für diese Indikation zugelassen. Im Jahr 2017 haben die National Institutes of Health Eltrombopag zu einem Behandlungsstandard bei aplastischer Anämie gemacht