Fysisk kondisjon og hjerne - Intervensjonsstudie (PHYSBI)

Overordnet mål Å undersøke om fysisk trening reduserer angstsymptomer, forbedrer kognisjon og reduserer behov for sykefravær hos pasienter med angstlidelser i primærhelsetjenesten.

Bakgrunn Psykisk sykdom er den vanligste årsaken til arbeidsledighet hos personer i arbeidsfør alder, og dette er en økende pasientgruppe i svensk primærhelsetjeneste i dag. En undersøkelse fra EU-kommisjonen viste at 17 % av den svenske befolkningen hadde søkt hjelp det siste året for psykiatriske problemer. Disse tallene er over gjennomsnittet for europeiske land og øker. Sveriges kostnader for psykiske lidelser er rundt 70 000 MSEK årlig - en økning på 20 000 MSEK over ti år - og andelen sykefraværsdager på grunn av en psykiatrisk diagnose er i dag 40 %. Psykisk sykdom reduserer livskvaliteten betraktelig. For eksempel har 18-åringer med angstlidelser økt risiko for fremtidig marginalisering og har en dobbel økning i dødelighet ikke bare på grunn av selvmord, men flere forskjellige dødsårsaker, noe som understreker viktigheten av å finne effektive behandlingsstrategier.

Den voksne hjernens evne til å endre seg både strukturelt og funksjonelt kalles hjerneplastisitet. Både hos mennesker og i dyremodeller har fysisk trening stor innvirkning på hjernens plastisitet. Fysisk trening kan øke nevrogenese og forbedre hukommelsesfunksjoner hos rotter, og sirkulerende insulinlignende vekstfaktor I (IGF-I) kan fremme denne effekten. Hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF) og vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) er også involvert. I tillegg er det bevis på at fysisk aktivitet modifiserer nevronal aktivitet, øker dannelsen av synapser og reduserer betennelsesmarkører, som kan være korrelert med nevrobeskyttelse.

Etterforskerne har tidligere vist en sammenheng mellom fysisk form og angstlidelser, noe som tyder på positive forebyggende fordeler ved fysisk trening. De gunstige effektene av treningsintervensjoner har til dags dato hovedsakelig blitt påvist hos personer med depresjon.

De spesifikke målene for dette prosjektet er:

1. For å teste en 12 ukers fysisk treningsintervensjon for personer behandlet for angstlidelser i primærhelsetjenesten. Eksponeringen av interesse er intensiteten av fysisk trening; utfall inkluderer angstsymptombelastning, kognitiv evne og sykefravær.
2. Å få kunnskap om potensielle mekanismer ved å sammenligne serumnivåer av spesifikke hormoner (karakterisert og assosiert med hjerneplastisitet i dyremodeller) før og etter ulike treningsintensiteter.

Forholdet til forskningsfronten I motsetning til litteraturen om depresjon er det svært få kliniske studier på fysisk trening som intervensjon mot angst. Alle de seks forsøkene som er utført hittil ble identifisert med høy risiko for skjevhet. Prøver av høyere kvalitet er derfor nødvendig. Det er behov for å undersøke hvilken rolle intensitet, volum, frekvens og type trening har på angstsymptomer, kognitiv funksjon og arbeidsevne hos personer med angstlidelser. Dessuten er de antatte mekanismene bak de potensielle effektene på angstsymptomer ikke belyst og fortjener oppmerksomhet.

Et nytt trekk ved denne studien er undersøkelsen av ulike intensiteter av fysisk formforbedrende trening hos pasienter med angstlidelser. Dette har ikke tidligere blitt utført og vil gi verdifull innsikt i dose-respons assosiasjoner mellom fysisk form og effekter på hjernen. Objektive målinger av fysisk form og kognisjon er en stor styrke ved den foreslåtte studien. Å analysere spesifikke hormoner og cytokiner før og etter intervensjonen, i forhold til symptomer og funksjonsdata, kan gi tilleggsinformasjon om mekanistiske aspekter, behandlingseffekt og prognose. Den foreslåtte forskningen gir også muligheter til å utvikle effektive behandlingsprotokoller for å redusere kostnadene ved sykefravær, et område med økende interesse over hele verden.

Oppsummert har den foreslåtte studien potensial til å gi nye og viktige bidrag til eksisterende vitenskapelig kunnskap om hvordan fysisk trening påvirker angst, kognitiv funksjon og arbeidsevne hos pasienter med angstlidelser i primærhelsetjenesten.

Arbeidsplan Studiekohorten vil være pasienter diagnostisert med angstlidelser ved seks primærpleiesentre i Gøteborg, Sør-Bohuslän og Halland inkludert pasienter med panikksyndrom (F41.0), generalisert angst (F41.1), blandede angst- og depresjonstilstander (F41.2 og F41.3), samt angst UNS (F41.9). Diagnoser og komorbiditeter vil bli bestemt av studiepsykiateren ved å bruke M.I.N.I (Mini International Neuropsychiatric Interview, svensk versjon 6.0.0d DSM-IV). Intervensjon og oppfølging vil skje ved Primary Care Rehab.

Etterforskerne vil ekskludere pasienter fra baseline som har fysiske vanskeligheter med å utføre et fysisk treningsprogram, patologisk EKG, tidligere psykiatriske sykdommer, pågående misbruk, økt risiko for selvmord som bestemt av fastlegen, de under 18 år, gravide kvinner og de over 65 år av alder. Et ekstra eksklusjonskriterium vil være fysisk aktivitetsnivå ved baseline som overstiger én treningssituasjon per uke. Både personer med og uten pågående behandling med psykoaktive medisiner vil inkluderes. Støttende kontakt for eksempel med helsestasjonssykepleier er ikke et eksklusjonskriterium, men personer med pågående psykoterapi vil ikke inkluderes med mindre deltakerne, samt fastlegen, er villige til å ta en pause i terapien i løpet av 12 ukers studiet.

Rekruttering skjer ved primærhelsesenter og representerer dermed de individene som søker hjelp i primærhelsetjenesten for angst. Potensielle deltakere blir kontaktet av en studiepsykiater som ikke har noe helsepersonellforhold til pasienten. Intervensjon og oppfølging vil skje ved Primary Care Rehab. Hver enkelt må signere en erklæring om informert samtykke.

Ved baseline, 12 uker og 1 år, vil følgende data samles inn av studielegen:

• MINI International Neuropsychiatric Interview (svensk versjon 6.0.0d DSM-IV)
• Bruk av psykoaktive reseptbelagte legemidler inkludert dosering og varighet
• Sykefravær
• Blodtrykk
• BMI
• Egenrapporteringsspørsmål om alkohol (AUDIT egenvurderingsskala), røyking og kosthold
• Etablerte psykiatriske egenvurderingsskalaer: Beck Anxiety Inventory (BAI), Montgomery Åsberg Depression Rating Scale (MADRAS) og livskvalitetsinstrumentet EQ-5D.
• Test Design Fluency, som er en del av D-Kefs batteri av tester og er godt kjent og brukt av mange psykologer innen utdanning og psykiatri. Dette er en standardisert test, utført i løpet av få minutter som måler utøvende evner som kreativitet, responshemming og kognitiv fleksibilitet.
• Objektive målinger av fysisk form i form av estimert maksimal oksygenopptakskapasitet (VO2max) ved bruk av Åstrands submaksimale sykkeltest.
• Det vil bli tatt blodprøver, av sykepleier ved helsestasjonen, for å analysere potensiell sammenheng mellom følgende hormoner/cytokiner med symptomer og funksjonsdata: S-IGF-I, S-BDNF, S-VEGF og høysensitiv CRP. Blodprøvene oppbevares i en egen, låst -70 fryser på c-lab Sahlgrenska. IVO har fått melding om etablering av biobank (nr. 946).

Pasientene vil bli randomisert i tre grupper: 1) Intervensjon I: 12 ukers treningsprogram med lavintensiv kondisjonstrening 3 ganger per uke. 2) Intervensjon II: 12 ukers treningsprogram med moderat til høy intensitet kondisjonstrening 3 ganger per uke. 3) Kontrollgruppe. Fysioterapeutene ved Primary Care Rehab vil utføre den submaksimale sykkeltesten og personlig utforme treningsprogrammet i treningsstudioet. Pasientene skal ha en en-til-en økt med fysioterapeutene ved 2 anledninger og etterpå vil flere trene samtidig i treningsstudioet.

En statistisk maktanalyse er utført av statistiker Linus Schiöler. Basert på andre studier er en effektstørrelse på 0,5 forskjell mellom gruppene klinisk relevant, noe som tilsvarer 5 poengs forskjell mellom gruppene ved bruk av BAI-skalaen. Standardavvik fra en tidligere studie med BAI som utfallsmåling var i intervallet 5-10. SD 9 ble brukt i beregningene. Basert på disse forutsetningene bør minst 60 pasienter i hver av behandlingsarmene inkluderes for å nå 80 % kraft ved 5 % signifikansnivå. Helseøkonomiske analyser vil bli utført ved hjelp av primærdata generert i prosjektet om helserelaterte livskvalitetseffekter forårsaket av intervensjonen og informasjon om helseressursene som er utnyttet. En helseøkonomisk modell som skildrer den kliniske utprøvingen vil bli konstruert og brukt for å beregne kostnadsnyttemål. I tillegg vil modellen bli konstruert for å utføre omfattende sannsynlighetssensitivitetsanalyser.

Etiske betraktninger Etikkkomiteen ved Gøteborgs universitet godkjente studien: PHYSBI intervensjonsstudie: EPN Göteborg Dnr: 300-16. Kontrollgruppen vil ha en fysioterapiøkt én gang og gis generelle råd om fysisk aktivitet. Det vil være en mulighet for å individualisere behandlinger, dvs. samme intensitet, men forskjellige øvelser for å passe bedre til ulike individers behov og preferanser. Koding og anonymisering av data skjer etter at datainnsamlingen er fullført.

Samarbeid Hovedetterforsker for dette prosjektet Ass Prof Maria Åberg er leder av styringskomiteen for fysisk form og hjerneepidemiologiske studier (PHYSBE) som er en tverrfaglig paraplyorganisasjon for flere prosjekter. Prof Kjell Torén fra Arbeids- og miljømedisin gir epidemiologisk kompetanse. Prof Margda Waern gir psykiatrisk ekspertise. Fysioterapeut Louise Danielsson og prof Kristian Bolin ved Institutt for økonomi og statistikk har erfaring med kliniske intervensjonsstudier.

Resultatene vil bli publisert i internasjonale anerkjente fagfellevurderte forskningstidsskrifter.