Fysisk kondition och hjärna - Interventionsstudie (PHYSBI)

Övergripande mål Att undersöka om fysisk träning minskar ångestsymtom, förbättrar kognition och minskar behov av sjukskrivning hos patienter med ångestsyndrom i primärvården.

Bakgrund Psykisk ohälsa är den vanligaste orsaken till arbetslöshet bland personer i arbetsför ålder och det är en växande patientgrupp i svensk primärvård idag. En undersökning från EU-kommissionen visade att 17 % av den svenska befolkningen hade sökt hjälp under det senaste året för psykiatriska problem. Dessa siffror ligger över genomsnittet för europeiska länder och ökar. Sveriges kostnader för psykisk ohälsa är cirka 70 000 MSEK årligen - en ökning med 20 000 MSEK på tio år - och andelen sjukskrivningsdagar på grund av en psykiatrisk diagnos är för närvarande 40%. Psykisk ohälsa minskar livskvaliteten avsevärt. Till exempel har 18-åringar med ångestsyndrom ökad risk för framtida marginalisering och har en dubbelt så hög dödlighet inte bara på grund av självmord utan flera olika dödsorsaker, vilket understryker vikten av att hitta effektiva behandlingsstrategier.

Den vuxna hjärnans förmåga att förändras både strukturellt och funktionellt kallas hjärnans plasticitet. Både hos människor och i djurmodeller har fysisk träning en stor inverkan på hjärnans plasticitet. Fysisk träning kan öka neurogenes och förbättra minnesfunktioner hos råttor, och cirkulerande insulinliknande tillväxtfaktor I (IGF-I) kan främja denna effekt. Hjärnhärledd neurotrofisk faktor (BDNF) och vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) är också involverade. Dessutom finns det bevis för att fysisk aktivitet modifierar neuronaktivitet, ökar bildandet av synapser och minskar inflammationsmarkörer, vilket kan vara korrelerat med neuroprotection.

Utredarna har tidigare visat ett samband mellan fysisk kondition och ångeststörningar, vilket tyder på positiva förebyggande fördelar med fysisk träning. De gynnsamma effekterna av träningsinterventioner har hittills främst påvisats hos personer med depression.

De specifika målen för detta projekt är:

1. Att testa en 12 veckors fysisk träningsinsats för personer som behandlas för ångestsyndrom inom primärvården. Exponeringen av intresse är intensiteten av fysisk träning; Resultaten inkluderar ångestsymptombörda, kognitiv förmåga och sjukskrivning.
2. Att få kunskap om potentiella mekanismer genom att jämföra serumnivåer av specifika hormoner (karakteriserade och associerade med hjärnans plasticitet i djurmodeller) före och efter olika intensiteter av träning.

Relation till forskningsfronten I motsats till litteraturen om depression finns det mycket få kliniska studier om fysisk träning som insats mot ångest. Alla sex försök som hittills genomförts identifierades ha en hög risk för partiskhet. Försök med högre kvalitet krävs därför. Det finns ett behov av att undersöka vilken roll intensitet, volym, frekvens och typ av träning har för ångestsymtom, kognitiv funktion och arbetsförmåga hos personer med ångestsyndrom. De förmodade mekanismerna bakom de potentiella effekterna på ångestsymtom är inte heller klarlagda och förtjänar uppmärksamhet.

Ett nytt inslag i denna studie är undersökningen av olika intensiteter av fysisk konditionsförbättrande träning hos patienter med ångestsyndrom. Detta har inte tidigare utförts och skulle ge värdefull insikt om dos-responssamband mellan fysisk kondition och effekter på hjärnan. Objektiva mätningar av fysisk kondition och kognition är en stor styrka i den föreslagna studien. Att analysera specifika hormoner och cytokiner före och efter interventionen, i relation till symtom och funktionsdata, kan ge ytterligare information om mekanistiska aspekter, behandlingseffekt och prognos. Den föreslagna forskningen erbjuder också möjligheter att utveckla effektiva behandlingsprotokoll för att minska kostnaderna för sjukskrivning, ett område av ökande intresse över hela världen.

Sammanfattningsvis har den föreslagna studien potential att ge nya och viktiga bidrag till befintlig vetenskaplig kunskap om hur fysisk träning påverkar ångest, kognitiv funktion och arbetsförmåga hos patienter med ångestsyndrom i primärvården.

Arbetsplan Studiekohorten kommer att vara patienter med diagnosen ångest vid sex primärvårdscentraler i Göteborg, södra Bohuslän och Halland inklusive patienter med paniksyndrom (F41.0), generaliserad ångest (F41.1), blandade ångest- och depressionstillstånd (F41.2 och F41.3), samt ångest UNS (F41.9). Diagnoser och komorbiditeter kommer att fastställas av studiepsykiatern med hjälp av M.I.N.I (Mini International Neuropsychiatric Interview, svensk version 6.0.0d DSM-IV). Insatser och uppföljningar kommer att ske på Primary Care Rehab.

Utredarna kommer att utesluta patienter från baslinjen som har fysiska svårigheter att utföra ett fysiskt träningsprogram, patologiskt EKG, tidigare psykiatriska sjukdomar, pågående missbruk, ökad risk för självmord enligt läkarens bedömning, de under 18 år, gravida kvinnor och de över 65 år myndig. Ett ytterligare uteslutningskriterium kommer att vara fysisk aktivitetsnivå vid baslinjen som överstiger ett träningstillfälle per vecka. Både personer med och utan pågående behandling med psykoaktiv medicin kommer att ingå. Stödjande kontakt med till exempel en vårdcentralssköterska är inte ett uteslutningskriterium men personer med pågående psykoterapi kommer inte att inkluderas om inte deltagarna, liksom husläkaren, är villiga att ta en paus i terapin under den 12 veckor långa studien.

Rekrytering sker på primärvårdscentraler och representerar därmed de individer som söker hjälp inom primärvården för ångest. Potentiella deltagare kontaktas av en studiepsykiater som inte har någon vårdgivarerelation till patienten. Insatser och uppföljningar kommer att ske på Primary Care Rehab. Varje individ måste underteckna ett informerat samtycke.

Vid baslinjen, 12 veckor och 1 år, kommer följande data att samlas in av studieläkaren:

• MINI International Neuropsykiatrisk Intervju (Svensk version 6.0.0d DSM-IV)
• Användning av psykoaktiva receptbelagda läkemedel inklusive dosering och varaktighet
• Sjukskriven
• Blodtryck
• BMI
• Självrapporteringsfrågor om alkohol (AUDIT självskattningsskala), rökning och kost
• Etablerade psykiatriska självskattningsskalor: Beck Anxiety Inventory (BAI), Montgomery Åsberg Depression Rating Scale (MADRAS) och livskvalitetsinstrumentet EQ-5D.
• Test Design Fluency, som ingår i D-Kefs testbatteri och är välkänt och används av många psykologer inom utbildning och psykiatri. Detta är ett standardiserat test, utfört inom några minuter som mäter exekutiva förmågor som kreativitet, responshämning och kognitiv flexibilitet.
• Objektiva mätningar av fysisk kondition i form av uppskattad maximal syreupptagningsförmåga (VO2max) med hjälp av Åstrands submaximala cykeltest.
• Blodprover kommer att tas, av en sjuksköterska på vårdcentralen, för att analysera den potentiella korrelationen mellan följande hormoner/cytokiner med symtom och funktionsdata: S-IGF-I, S-BDNF, S-VEGF och högkänslig CRP. Blodproverna förvaras i en separat, låst -70 frys på c-lab Sahlgrenska. IVO har underrättats om inrättande av en biobank (nr 946).

Patienterna kommer att randomiseras i tre grupper: 1) Intervention I: 12 veckors träningsprogram med lågintensiv konditionsträning 3 gånger per vecka. 2) Intervention II: 12 veckors träningsprogram med måttlig till högintensiv konditionsträning 3 gånger per vecka. 3) Kontrollgrupp. Fysioterapeuterna på Primary Care Rehab kommer att utföra det submaximala cykeltestet och personligen utforma träningsprogrammet i gymmet. Patienterna kommer att ha ett en-till-en pass med sjukgymnasterna vid 2 tillfällen och efteråt kommer flera personer att träna samtidigt i gymmet.

En statistisk maktanalys har gjorts av statistikern Linus Schiöler. Baserat på andra studier är en effektstorlek på 0,5 skillnad mellan grupperna kliniskt relevant, vilket motsvarar en skillnad på 5 poäng mellan grupperna med hjälp av BAI-skalan. Standardavvikelser från en tidigare studie med BAI som utfallsmätning låg i intervallet 5-10. SD 9 användes vid beräkningarna. Baserat på dessa antaganden bör minst 60 patienter i var och en av behandlingsarmarna inkluderas för att nå 80 % effekt vid 5 % signifikansnivå. Hälsoekonomiska analyser kommer att utföras med hjälp av primärdata som genererats inom projektet avseende hälsorelaterade livskvalitetseffekter orsakade av insatsen och information om utnyttjade vårdresurser. En hälsoekonomisk modell som skildrar den kliniska prövningen kommer att konstrueras och användas för att beräkna kostnadsnyttomått. Dessutom kommer modellen att konstrueras för att utföra omfattande probabilistiska känslighetsanalyser.

Etiska överväganden Göteborgs universitets etiska kommitté godkände studien: PHYSBI interventionsstudie: EPN Göteborg Dnr: 300-16. Kontrollgruppen kommer att ha en fysioterapisession en gång och får allmänna råd om fysisk aktivitet. Det kommer att finnas möjlighet att individualisera behandlingar, dvs samma intensitet men olika övningar för att bättre passa olika individers behov och preferenser. Kodning och anonymisering av data sker efter att datainsamlingen är klar.

Samarbeten Huvudutredare för detta projekt Ass Prof Maria Åberg är ordförande i styrgruppen för fysisk kondition och hjärnepidemiologiska studier (PHYSBE) som är en multidisciplinär paraplyorganisation för flera projekt. Prof Kjell Torén från Arbets- och miljömedicin ger epidemiologisk kompetens. Prof Margda Waern tillhandahåller psykiatrisk expertis. Sjukgymnasten Louise Danielsson och professor Kristian Bolin vid institutionen för ekonomi och statistik har erfarenhet av kliniska interventionsstudier.

Resultaten kommer att publiceras i internationellt erkända peer-reviewade forskningstidskrifter.