Prednisonin vaikutus aterogeneesiin makrofagivaahtosolumuodostusmallijärjestelmässä tutkittuna.

Glukokortikoidit (GC:t) ovat endogeenisten steroidihormonien luokka, jota lisämunuaiset tuottavat ja joita ohjaa hypotalamus-aivolisäke-lisämunuainen akseli (HPA). Yksi niiden vaikutusmekanismeista saavutetaan liittämällä ligandireseptori sytosolisten steroidihormonireseptorien luokkaan, jota kutsutaan glukokortikoidireseptoreiksi (GR:iksi). Muodostunut ligandi-reseptorikompleksi on transkriptiotekijä, joka osallistuu anti-inflammatoristen tuotteiden geeniaktivaatioon tai tulehdusta edistävien tuotteiden tukahduttamiseen [1]. GC:iden synteettiset muodot ovat ryhmä tulehdusta ehkäiseviä ja immunosuppressiivisia lääkkeitä (esim. Prednisoni), joita käytetään laajasti kliinisessä käytännössä tulehdussairauksien hoitoon (esim. Nivelreuma, vaskuliitti, astma). Tämän lääkeluokan tehokkuutta rajoittavat lukuisat haittavaikutukset, joita ovat muun muassa insuliiniresistenssi, glukoosi-intoleranssi, dyslipidemia ja verenpainetauti, jotka kaikki ovat hyvin tunnettuja sydän- ja verisuonitautien (CVD) riskitekijöitä [2,3 ]. Lisäksi viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että tulehduksella on keskeinen rooli sydän- ja verisuonitautien kehittymisessä ja että ne voivat ennustaa ennusteen [4]. Tulehdussoluilla on tärkeä rooli valtimoiden ateroskleroottisten vaurioiden kehittymisessä. Veren monosyyteistä peräisin olevat makrofagit ovat mukana tässä prosessissa, ja ne tunkeutuvat vaurioon, jossa ne ottavat vastaan ​​erilaisia ​​lipidejä (kolesterolirikas LDL ja hapetettu LDL) sekä triglyseridejä - runsaasti VLDL:tä, minkä jälkeen muodostuu lipidi- kuormitetut vaahtosolut, varhaisen aterogeneesin tunnusmerkki. Tulehdussoluilla ja molekyyleillä sekä proteolyyttisillä entsyymeillä, jotka erittyvät tulehdussoluista ateroskleroottisessa vauriossa, on keskeinen rooli plakin (haavoittuvan plakin) epävakauttamisessa, mikä johtaa sen repeämiseen, mikä puolestaan ​​indusoi tromboosia ja käynnistää akuutteja sepelvaltimotapahtumia [4 ,5].

Perustuen ymmärryksemme tulehduksen osallisuudesta ateroskleroottisen leesion varhaiseen kehittymiseen ja kokemukseemme synteettisten GC:iden anti-inflammatorisista vaikutuksista, syntyi hypoteesi, joka ehdottaa tämän luokan lääkeaineita keinona estää varhaista ateroskleroottisen plakin muodostumista ja vaimentaa CVD:tä [6]. Tämän alan tutkimustulokset ovat yllättäviä, koska vaikka glukokortikoidihoito ihmisillä lisää sydän- ja verisuonitautien riskiä [6,7,8,9], eläinmallit osoittavat päinvastaista, aterosuojaus osoitettiin kaneissa [10,11,12] ja hiirillä [13]. 14,15]. Tämä paradoksi voidaan selittää osittain sillä, että tämän alan kliinisiä tutkimuksia tehdään pääasiassa potilailla, joilla on altistavia tekijöitä sydän- ja verisuonitautien kehittymiselle joko jo olemassa olevien perinteisten riskitekijöiden, kuten diabeteksen ja hyperlipidemian, tai jo olemassa olevan sairauden vuoksi. niitä hoidetaan GC:llä (esim. Nivelreuma). Mekanismiin perustuva tutkimus GC:iden vaikutusten aterogeneesiin tutkimiseksi ilman häiritseviä tekijöitä puuttuu. Vain muutamia tutkimuksia tehtiin GC:llä terveillä koehenkilöillä, mutta yksikään niistä ei tutkinut niiden vaikutuksia vaahtosolujen muodostumiseen [16,17].

Tutkimuksemme pyrkii siis lisäämään ymmärrystämme spesifisen glukokortikoidin, prednisonin, roolista aterogeneesiprosessissa. Saavuttaaksemme tämän aiomme tutkia seuraavia asioita: 1. Viiden päivän prednisonihoidon vaikutukset seerumin lipidipitoisuuteen ja oksidatiiviseen stressiin. 2. Suunnitellaan Ex-vivo -tutkimusta, jossa prednisonilla hoidettujen terveiden ihmisten seerumi viedään J774A.1-hiiren makrofagien kaltaiseen solulinjaan, joka on hyvin tutkittu makrofagivaahtosolujen muodostumismalli.