Metforminterapi hos ikke-diabetiske AAA-pasienter (MetAAA)

DESIGN / FASE Prospektiv, enkeltsenter, randomisert, parallellgruppe, dobbeltblind, placebokontrollert, fase IIa-studie STUDIE PLANLAGT VARIGHET Første pasient Første besøk År 1 1Q

Siste pasient Første besøk År 2 4Q Siste pasient Siste besøk År 3 2Q

SENTRUM(ER)

• LAND(ER) 1 senter i 1 land Østerrike PASIENTER / GRUPPER 170 pasienter i 2 grupper 85 pasienter per gruppe Randomiseringsforhold 1:1 Stratifisering for hypertensjon, alder, røykevaner, kjønn INKLUSJONSKRITERIER

  • Infrarenal AAA på 3,0-4,9 cm maksimal diameter UTSLUTTELSESKRITERIER
  • premenopausale kvinnelige pasienter med mulighet for graviditet
  • pasienter med diabetes
  • indikasjon for kirurgisk AAA-reparasjon
  • forventet levealder <2 år
  • kontraindikasjoner for metformin, dvs. alvorlig redusert nyrefunksjon (eGFR <30 ml/min), leverdysfunksjon, pankreatitt, alkoholmisbruk, underernæring og dekompensert hjertesvikt STUDIEPERIODER
  • 1-2 års rekruttering
  • 1 års behandling
  • 12 måneders oppfølging UNDERSØKINGSMEDEL

Metformin:

startdose: 500 mg 1-0-1 måldose: 1000 mg 1-0-1 SAMMENLIGNENDE MEDIKEL / KONTROLLTILSTAND Placebo Start- og måldose: tabletter 1-0-1 SAMMENKOMMENDE MEDISERING Tillatt (standardbehandling) EFFEKTIVITET ENDPOINTS AAA-vekst ( i maksimal diameter) over 1 år TOLERABILITET / SIKKERHET kirurgi når AAA>5,5 cm for menn, > 5 cm for kvinner

Metforminterapi for AAA kirurgisk avdeling, avdeling for karkirurgi Medical University of Wien, Østerrike

ENDEPUNKTER

bivirkninger medikamentell leversvikt vedvarende reduksjon av nyrefunksjonen med glomeral filtrasjonshastighet <30 mg/dl (ved forbigående nyresvikt, infeksjoner, ekssikkose, diaré og laktacidose, vil metforminbehandling kun settes på pause)

FARMAKOKINETISKE / FARMAKODYNAMISKE ENDEPUNKTER

• glukose
• insulin
• Interleukin-6
• markører for nøytrofil aktivering (MPO, elastase, NGAL)

LIVSKVALITET / FARMAKØKONOMISKE ENDEPUNKTER gastrointestinalt ubehag (som vurdert i den innledende frafallsfasen for ekskludering av pasienter)

STATISTISK METODOLOGI Primært endepunkt AAA-vekst ved 12 måneder i mm

Null og alternative hypoteser:

H0: Metformin reduserer ikke AAA-vekst

H1: Metformin reduserer AAA-vekst fra gjennomsnittlig 1,7 til 0,4 mm per år Type-I og -II feil:

Betydning: 5 % Effekt: 80 % 1,7±3,3 mm (gjennomsnitt±SD) uten Metformin og 0,4±2,3 mm (gjennomsnitt±SD) med Metforminbehandling Prøvestørrelsesberegning 77 per gruppe pluss 16 pasienter frafall Totalt N= 170 Statistisk metodikk Hovedanalysesett: per protokoll Primært endepunkt: analyse av kovarians justert for baseline AAA-diameter Farmakokinetiske endepunkter: analyse av kovariansjustert for grunnlinjeverdi. Parametriske forutsetninger vil bli kontrollert grafisk med histogrammer.

Ved ikke-normale fordelinger vil analyse av kovarians bli utført etter en logaritmisk eller rangert transformasjon.

Sikkerhetsendepunkter vil bli beskrevet ved kumulative insidenskurver