Terapia com metformina em pacientes não diabéticos com AAA (MetAAA)

DESENHO / FASE Estudo prospectivo, de centro único, randomizado, de grupos paralelos, duplo-cego, controlado por placebo, estudo de fase IIa ESTUDO DURAÇÃO PLANEJADA Primeiro paciente Primeira consulta Ano 1 1T

Último paciente Primeira visita Ano 2 4T Último paciente Última visita Ano 3 2T

CENTRO(S)

• PAÍS 1 centro em 1 país Áustria PACIENTES / GRUPOS 170 pacientes em 2 grupos 85 pacientes por grupo Razão de randomização 1:1 Estratificação para hipertensão, idade, tabagismo, sexo CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

  • AAA infrarrenal de 3,0-4,9 cm de diâmetro máximo CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
  • pacientes do sexo feminino na pré-menopausa com possibilidade de gravidez
  • pacientes com diabetes
  • indicação de correção cirúrgica do AAA
  • esperança de vida <2 anos
  • contra-indicações para metformina, ou seja, função renal gravemente reduzida (eGFR <30 ml/min), disfunção hepática, pancreatite, abuso de álcool, desnutrição e insuficiência cardíaca descompensada PERÍODOS DO ESTUDO
  • recrutamento de 1 a 2 anos
  • 1 ano de tratamento
  • 12 meses de acompanhamento MEDICAMENTO INVESTIGATÓRIO

Metformina:

dose inicial: 500 mg 1-0-1 dose-alvo: 1000 mg 1-0-1 MEDICAMENTO COMPARATIVO/CONDIÇÃO DE CONTROLE Placebo Dose inicial e alvo: comprimidos 1-0-1 MEDICAÇÃO CONCOMITANTE Permitido (padrão de tratamento) DEFINIÇÕES DE EFICÁCIA Crescimento de AAA ( em diâmetro máximo) acima de 1 ano TOLERABILIDADE / SEGURANÇA cirurgia quando AAA>5,5 cm para homens, > 5 cm para mulheres

Terapia com metformina para AAA Departamento de Cirurgia, Divisão de Cirurgia Vascular Medical University of Vienna, Áustria

ENDPOINTS

reações adversas a medicamentos insuficiência hepática redução sustentada da função renal com taxa de filtração glomeral <30 mg/dl (na insuficiência renal temporária, infecções, exsicose, diarreia e acidose láctica, o tratamento com metformina será apenas interrompido)

DEFINIÇÕES FARMACOCINÉTICAS / FARMACODINÂMICAS

• glicose
• insulina
• Interleucina-6
• marcadores de ativação de neutrófilos (MPO, elastase, NGAL)

QUALIDADE DE VIDA / ENDPOINTS FARMACOECONÔMICOS desconforto gastrointestinal (conforme avaliado na fase inicial de abandono para exclusão do paciente)

METODOLOGIA ESTATÍSTICA Ponto Final Primário Crescimento de AAA aos 12 meses em mm

Hipóteses nula e alternativa:

H0: A metformina não reduz o crescimento de AAA

H1: A metformina reduz o crescimento de AAA de 1,7 para 0,4 mm por ano em média Erros tipo I e II:

Significância: 5% Poder: 80% 1,7±3,3 mm (média±DP) sem Metformina e 0,4±2,3 mm (média ± DP) com tratamento com metformina Cálculo do tamanho da amostra 77 por grupo mais 16 pacientes abandonaram Total N= 170 Metodologia estatística Conjunto de análise principal: por protocolo Desfecho primário: análise de covariância ajustada para o diâmetro basal do AAA Desfechos farmacocinéticos: análise de covariância ajustada para o valor da linha de base. As suposições paramétricas serão verificadas graficamente com histogramas.

No caso de distribuições não normais, a análise de covariância será realizada após uma transformação logarítmica ou de classificação.

Os pontos finais de segurança serão descritos por curvas de incidência cumulativas