Metformin-Therapie bei nicht-diabetischen AAA-Patienten (MetAAA)

DESIGN / PHASE Prospektive, monozentrische, randomisierte Parallelgruppen-, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-IIa-Studie GEPLANTE STUDIENDAUER Erster Patient Erster Besuch Jahr 1 1Q

Letzter Patient Erster Besuch Jahr 2 4Q Letzter Patient Letzter Besuch Jahr 3 2Q

ZENTRUM(S)

• LÄNDER 1 Zentrum in 1 Land Österreich PATIENTEN / GRUPPEN 170 Patienten in 2 Gruppen 85 Patienten pro Gruppe Randomisierungsverhältnis 1:1 Stratifizierung für Bluthochdruck, Alter, Rauchgewohnheiten, Geschlecht EINSCHLUSSKRITERIEN

  • Infrarenales AAA von 3,0-4,9 cm maximaler Durchmesser AUSSCHLUSSKRITERIEN
  • Prämenopausale Patientinnen mit Schwangerschaftsmöglichkeit
  • Patienten mit Diabetes
  • Indikation zur chirurgischen AAA-Reparatur
  • Lebenserwartung < 2 Jahre
  • Kontraindikationen für Metformin, d. h. stark eingeschränkte Nierenfunktion (eGFR < 30 ml/min), Leberfunktionsstörungen, Pankreatitis, Alkoholmissbrauch, Mangelernährung und dekompensierte Herzinsuffizienz
  • 1-2 Jahre Rekrutierung
  • 1 Jahr Behandlung
  • 12-Monats-Follow-up PRÜFMEDIZIN

Metformin:

Anfangsdosis: 500 mg 1-0-1 Zieldosis: 1000 mg 1-0-1 VERGLEICHSDARZNEIMITTEL/KONTROLLZUSTAND Placebo Anfangs- und Zieldosis: Tabletten 1-0-1 BEGLEITMEDIKATION Zulässig (Standard of Care) WIRKSAMKEITSENDPUNKTE AAA-Wachstum ( im maximalen Durchmesser) über 1 Jahr VERTRÄGLICHKEIT / SICHERHEIT Chirurgie, wenn AAA > 5,5 cm für Männer, > 5 cm für Frauen

Metformin-Therapie für AAA Chirurgische Abteilung, Klinische Abteilung für Gefäßchirurgie Medizinische Universität Wien, Österreich

ENDPUNKTE

Nebenwirkungen Leberinsuffizienz anhaltende Einschränkung der Nierenfunktion mit glomeraler Filtrationsrate < 30 mg/dl (bei vorübergehender Niereninsuffizienz, Infektionen, Exsikkose, Durchfall und Laktatazidose wird die Behandlung mit Metformin nur pausiert)

PHARMAKOKINETISCHE/PHARMAKODYNAMISCHE ENDPUNKTE

• Glucose
• Insulin
• Interleukin-6
• Marker der Neutrophilenaktivierung (MPO, Elastase, NGAL)

LEBENSQUALITÄT / PHARMAKOÖKONOMISCHE ENDPUNKTE Magen-Darm-Beschwerden (wie in der anfänglichen Drop-out-Phase für den Patientenausschluss bewertet)

STATISTISCHE METHODIK Primärer Endpunkt AAA-Wachstum nach 12 Monaten in mm

Null- und Alternativhypothesen:

H0: Metformin reduziert das AAA-Wachstum nicht

H1: Metformin reduziert das AAA-Wachstum von durchschnittlich 1,7 auf 0,4 mm pro Jahr Typ-I- und -II-Fehler:

Signifikanz: 5 % Leistung: 80 % 1,7 ± 3,3 mm (Mittelwert ± Standardabweichung) ohne Metformin und 0,4 ± 2,3 mm (Mittelwert ± SD) mit Behandlung mit Metformin Berechnung der Stichprobengröße 77 pro Gruppe plus 16 Patienten brachen ab Gesamt N = 170 Statistische Methodik Hauptanalysesatz: pro Protokoll Primärer Endpunkt: Analyse der Kovarianz, angepasst an den AAA-Ausgangsdurchmesser. Pharmakokinetische Endpunkte: Analyse der Kovarianz, angepasst zum Grundwert. Parametrische Annahmen werden grafisch mit Histogrammen überprüft.

Bei Nicht-Normalverteilungen wird die Kovarianzanalyse nach einer Logarithmus- oder Rangtransformation durchgeführt.

Sicherheitsendpunkte werden durch kumulative Inzidenzkurven beschrieben