Farmakokinetikkstudie (PK) av gepotidacin (GSK2140944) hos voksne personer med varierende grader av nedsatt leverfunksjon og hos matchede kontrollpersoner med normal leverfunksjon

Inklusjonskriterier:

• Forsøkspersonene må være mellom 18 og 80 år, på tidspunktet for undertegning av det informerte samtykket.
• Friske forsøkspersoner må være i klinisk stabil helse som bestemt av etterforskeren basert på medisinsk historie, kliniske laboratorieresultater (serumkjemi, hematologi, urinanalyse og serologi), målinger av vitale tegn, 12-avlednings EKG-resultater og funn av fysiske undersøkelser.
• Personer med nedsatt leverfunksjon må ha kronisk (>6 måneder), stabil (ingen akutte sykdomsepisoder innen siste 1 måned før screening på grunn av forverring av leverfunksjon) leversvikt med trekk ved skrumplever på grunn av etiologi. Forsøkspersonene må også holde seg stabile gjennom screeningsperioden.
• Personer med nedsatt leverfunksjon vil bli klassifisert ved å bruke Child-Pugh klassifiseringssystemet. Forsøkspersoner må ha en Child-Pugh-score på 5 til 6 (mild nedsatt leverfunksjon), 7 til 9 (moderat nedsatt leverfunksjon) eller 10 til 15 (alvorlig nedsatt leverfunksjon), med kjent sykehistorie med leversykdom (med eller uten en kjent historie med alkoholmisbruk), og tidligere bekreftelse av levercirrhose ved leverbiopsi eller annen medisinsk bildeteknikk (inkludert laparoskopi, computertomografi, magnetisk resonanstomografi eller ultralyd) assosiert med entydig sykehistorie. Hvis bildediagnostikk eller biopsi ikke er tilgjengelig, bør forsøkspersonen ha ett av følgende: Fysiske funn som hepatomegali, ascites, palmar erytem, ​​edderkoppangiomata, abdominale venøse kollateraler, gynekomasti eller andre fysiske manifestasjoner av leversykdom eller laboratoriefunn : ALAT- eller ASAT-økning (> øvre grense for normal [ULN]), alkalisk fosfatase eller total bilirubin, eller internasjonal normalisert ratio (INR)-økning (>ULN) eller en albuminverdi som er under nedre grense for normalt laboratoriereferanseområde .
• Personer med nedsatt leverfunksjon kan ta medisiner, som etter etterforskerens mening antas å være terapeutiske, og disse medisinene bør ikke forstyrre gjennomføringen av studien. Pasienter med nedsatt leverfunksjon bør være på stabilt regime med kroniske medisiner i minst 7 dager før dosering inntil oppfølgingsbesøket er fullført.
• Personer med nedsatt leverfunksjon må ha blodplatetall på 30 000 × 109/liter blod og har ikke hatt noen større blødningsepisoder i løpet av de siste 6 månedene.
• Kroppsvekt >=45 kilogram (kg) og kroppsmasseindeks (BMI) innenfor området 18,5 til 40 kg/meter^2 (inkludert).
• Mannlige forsøkspersoner må godta å bruke prevensjon, som protokoll fra dag -1 til fullføring av oppfølgingsbesøket, eller kvinnelige forsøkspersoner vil være kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid og ikke ammer, og minst en av følgende betingelser gjelder. kvinne i fertil alder (WOCBP) eller en WOCBP som samtykker i å følge prevensjonsveiledningen fra 30 dager før studiemedikamentadministrasjonen og frem til fullført oppfølgingsbesøk.
• I stand til å gi signert informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Forsøkspersonen har en klinisk signifikant abnormitet i tidligere sykehistorie eller ved screening-fysisk undersøkelse (unntatt leversvikt og andre relaterte medisinske tilstander i de leversvekkede populasjonene, som bør være stabil i minst 1 måned før studiemedikamentadministrasjonen), som i utforskerens mening, kan sette emnet i fare eller forstyrre studiens utfallsvariabler. Dette inkluderer, men er ikke begrenset til, historie eller nåværende betydelig hjerte-, nyre-, nevrologisk, gastrointestinal, respiratorisk, hematologisk eller immunologisk sykdom.
• Forsøkspersonen har en hvilken som helst kirurgisk eller medisinsk tilstand (aktiv eller kronisk) som kan forstyrre medikamentabsorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av studiemedikamentet, eller enhver annen tilstand som kan sette personen i fare, etter etterforskerens mening.
• Kvinnelig forsøksperson, har positivt svangerskapstestresultat eller ammer ved screening eller ved innleggelse i klinikken.
• Personen har brukt et systemisk antibiotikum innen 7 dager etter screening.
• Personen har en bekreftet historie med Clostridium (C) difficile-infeksjon eller en positiv C. difficile-toksintest innen 2 måneder før screening.
• Forsøkspersonen har en historie med narkotika- og/eller alkoholmisbruk innen 6 måneder før screening, som bestemt av etterforskeren, eller forsøkspersonen har en positiv narkotikascreening ved screening eller ved innleggelse til klinikken. For forsøkspersoner med nedsatt leverfunksjon, og et positivt medikamentscreeningsresultat knyttet til bruk av reseptbelagte medisiner, er tillatt per etterforskergjennomgang og godkjenning, og tetrahydrocannabinolbruk er tillatt per etterforskergjennomgang og godkjenning.
• Anamnese med følsomhet overfor noen av studiemedikamentene, komponentene derav, eller en historie med stoff eller annen allergi som, etter etterforskerens eller GSKs medisinske monitor, kontraindiserer deres deltakelse.
• Anamnese med følsomhet for heparin eller heparinindusert trombocytopeni (hvis klinikken bruker heparin for å opprettholde intravenøs kanyle åpenhet).
• Pasienten har brukt medisiner som er kjent for å påvirke eliminasjonen av serumkreatinin (eksempel (f.eks); trimetoprim eller cimetidin) eller konkurrenter til renal tubulær sekresjon (f.eks. probenecid) innen 30 dager før dosering.
• Forsøkspersonen må avstå fra å ta reseptbelagte eller reseptfrie legemidler (inkludert vitaminer og kosttilskudd eller urtetilskudd), med mindre det er spesifisert, innen 7 dager (eller 14 dager hvis legemidlet er en potensiell sterk enzyminduktor) eller 5 halveringstider (den som er lengst) før å studere medikamentadministrasjon frem til fullføring av oppfølgingsbesøket, med mindre, etter etterforskerens og sponsorens mening, medisinen ikke vil forstyrre studien. Eventuelle unntak (inkludert personer med nedsatt leverfunksjon som vil være på medisiner under studien), vil bli diskutert med sponsoren eller medisinsk monitor fra sak til sak, og årsakene vil bli dokumentert.
• Tidligere eksponering for gepotidacin innen 12 måneder før administrasjon av studiemedisin.
• Forsøkspersonen har deltatt i en klinisk utprøving og har mottatt et undersøkelsesprodukt innen følgende tidsperiode før administrasjonen av studiemedikamentet i den nåværende studien: 30 dager, 5 halveringstider eller to ganger varigheten av den biologiske effekten av undersøkelsesproduktet (avhengig av hva som er er lengre).
• Person med normal leverfunksjon har tilstedeværelse av hepatitt B-overflateantigen eller positivt hepatitt C-antistoff-testresultat ved screening eller innen 3 måneder før studiemedikamentadministrasjon. Person med nedsatt leverfunksjon har tegn på nylig, akutt infeksjon med hepatitt B og/eller hepatitt C i løpet av de siste 6 månedene. Personer med nedsatt leverfunksjon med kronisk hepatitt B eller C (varighet >6 måneder) vil være kvalifisert for påmelding.
• En positiv test for antistoff mot humant immunsviktvirus.
• Pasienten må være i stand til å avstå fra alkohol og begrense bruken av nikotin og/eller nikotinholdige produkter (opptil 5 sigaretter/dag er akseptabelt for personer med nedsatt leverfunksjon) i 24 timer før doseringsstart til etter innsamling av den endelige PK prøve. En positiv alkohol- eller kotinintest er ikke utelukkende for personer med nedsatt leverfunksjon.
• Forsøkspersonen har klinisk signifikante unormale funn i serumkjemi, hematologi eller urinanalyseresultater oppnådd på screening eller dag -1, andre enn de som er assosiert med underliggende levertilstander eller andre stabile medisinske tilstander i samsvar med sykdomsprosessen hos personer med nedsatt leverfunksjon.
• Person med normal leverfunksjon har et baseline-korrigert QT-intervall ved bruk av Fridericia-formelen (QTcF) på >450 millisekunder (ms) og pasient med nedsatt leverfunksjon har en baseline QTcF på >480 msek.
• Donasjon av blod i overkant av 500 milliliter (ml) innen 12 uker før dosering eller deltakelse i studien vil resultere i donasjon av blod eller blodprodukter i overkant av 500 ml innen en 56-dagers periode.
• Forsøkspersonen er ikke i stand til å overholde alle studieprosedyrer, etter etterforskerens oppfatning.
• Forsøkspersonen bør ikke delta i studien, etter etterforskerens eller sponsorens oppfatning.
• Personer med en eksisterende tilstand (unntatt leversvikt) som forstyrrer normal gastrointestinal (GI) anatomi eller motilitet som kan forstyrre absorpsjon, metabolisme og/eller utskillelse av studiemedikamentene. Personer med en historie med inflammatorisk tarmsykdom bør ekskluderes. Personer med en historie med peptikulcerasjon eller pankreatitt i løpet av de foregående 6 månedene med screening, bør ekskluderes.
• Personer med tidligere GI-operasjoner (bortsett fra blindtarmsoperasjon eller fjerning av galleblæren >3 måneder før screening) kan bare delta i denne studien hvis det etter utforskeren og den medisinske monitorens oppfatning ikke forventes å forstyrre studieprosedyrene eller å utgjøre en ekstra sikkerhetsrisiko for motivet.
• Person som mottar laktulose og som medisinsk ikke er i stand til å stoppe laktuloseadministrasjonen fra 8 timer før dosering med studiemedisin til 4 timer etter dosering med studiemedisin.
• Personer med klinisk aktiv alvorlig encefalopati (grad 3 eller 4) som bedømt av etterforskeren eller signifikant sentralnervesystemsykdom (f.eks. demens eller anfall) som etterforskeren vurderer vil forstyrre informert samtykke, oppførsel, fullføring eller resultater av denne studien eller utgjør en uakseptabel risiko for forsøkspersonen. Personer med en tidligere historie med alvorlig encefalopati, som for tiden behandles for denne tilstanden, vil få riktig poengsum for encefalopati.
• Personer med estimert kreatininclearance (Clcr) <=50 ml/minutt (beregnet ved Cockcroft-Gault-formelen). Hvis resultatet beregnet av Cockcroft-Gault er mellom 40 og 50 ml/minutt, kan stedet fullføre en 24-timers urinsamling for mer spesifikt å beregne Clcr. En Clcr-verdi <=50 ml/minutt via 24-timers urinsamling er også utelukkende.
• Anamnese med gastrisk eller esophageal variceal blødning i løpet av de siste 6 månedene og for hvilke varicer ikke har blitt tilstrekkelig behandlet med medisiner og/eller kirurgiske prosedyrer.
• Personer med elektrolyttubalanse hvis serumnatriumnivåer er <=125 millimol per liter (mmol/L); kaliumnivåer er <=2,5 mmol/L; eller kalsiumnivåer er <=6,1 mmol/L.
• Tilstedeværelse av hepatopulmonalt eller hepatorenalt syndrom.
• Primære kolestatiske leversykdommer.
• Anamnese med levertransplantasjon eller personer i gruppen med alvorlig nedsatt leverfunksjon som forventer en levertransplantasjon i løpet av studiedeltakelsesperioden.
• Personer med tegn på aktiv bakteriell infeksjon (inkludert aktiv spontan bakteriell peritonitt).
• Personer med transjugulær intrahepatisk portosystemisk shuntplassering i løpet av de siste 3 månedene.
• Personer med ustabil hjertefunksjon eller personer med hypertensjon hvis blodtrykk ikke er godt kontrollert (basert på etterforskerens skjønn).
• Diabetikere hvis diabetes ikke er kontrollert (basert på etterforskerens skjønn).