Badanie pilotażowe sekwencyjnego ONCOS-102, skonstruowanego onkolitycznego adenowirusa wykazującego ekspresję GMCSF i pembrolizumabu u pacjentów z zaawansowanym lub nieoperacyjnym czerniakiem postępującym po zablokowaniu białka 1 (PD1) programowanej śmierci komórkowej

Kryteria przyjęcia:

• Dorośli w wieku 18 lat lub starsi.
• Dla ośrodków w USA: Potwierdzony histopatologicznie czerniak z możliwymi do wstrzyknięcia przerzutami do skóry lub węzłów chłonnych, który w opinii prowadzącego badanie wykazał progresję pomimo podania środka anty-PD1 zatwierdzonego przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA), z ipilimumabem lub bez.
• Dla ośrodków europejskich: Potwierdzony histopatologicznie czerniak z możliwymi do wstrzyknięcia przerzutami do skóry lub węzłów chłonnych, który w opinii prowadzącego badanie wykazał progresję pomimo podawania leku anty-PD1 zatwierdzonego przez organy regulacyjne, z ipilimumabem lub bez.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
• Mierzalna choroba według RECIST 1.1.
• Dopuszczalny stan krzepnięcia: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) krzepliwości krwi, czas protrombinowy i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji w granicach ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN).
• Zakończenie terapii miejscowej, takiej jak radioterapia, resekcja chirurgiczna, terapia immunologiczna w formie iniekcji lub miejscowy środek przeciwzapalny, 21 dni przed pierwszą dawką protokołu terapii.
• Zdarzenia niepożądane z poprzednich terapii przeciwnowotworowych (z wyłączeniem łysienia) musiały ustąpić do stopnia 1 (CTCAE, najnowsza wersja). Stabilne zdarzenia niepożądane stopnia 2, takie jak choroby endokrynologiczne, są dozwolone, a inne przewlekłe stabilne zdarzenia niepożądane mogą być rozpatrywane indywidualnie przez głównego badacza.
• Stabilność kliniczna przerzutów do mózgu przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszym dniem badanej terapii.

• Dopuszczalne funkcje wątroby i nerek określone jako:

  • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤1,5 ​​x GGN (nie obejmuje pacjentów z chorobą Gilberta)
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST, SGOT), aminotransferaza alaninowa (ALT, SGPT) ≤3,0 x GGN
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN

• Akceptowalna funkcja hematologiczna zdefiniowana jako (Pacjenci mogą być poddani transfuzji w celu spełnienia kryteriów włączenia hemoglobiny):

  • Hemoglobina ≥9 g/dl
  • Neutrofile ≥1,5 x 10^9/l
  • Liczba płytek krwi ≥75 x 10^9/l
• Zdolność do wyrażenia ważnej pisemnej świadomej zgody.
• Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy podczas badania przesiewowego.
• Dla ośrodków w USA: wszyscy pacjenci muszą wyrazić zgodę na stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji (tj. prezerwatywa) w trakcie leczenia badanym lekiem oraz przez 2 miesiące po ostatnim leczeniu wirusowym i 4 miesiące po ostatniej dawce chemioterapii i pembrolizumabu.
• Dla ośrodków europejskich: Wszyscy pacjenci muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przez co najmniej 6 miesięcy (zgodnie z najnowszą ChPL dla danego kraju) po podaniu CPO, do 4 miesięcy po ostatniej dawce pembrolizumabu i do 2 miesięcy po ostatniej dawce ONCOS-102, w zależności od tego, co nastąpi później.
• W przypadku ośrodków europejskich: wszystkie kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na wykonywanie testów ciążowych przez cały czas trwania badania, począwszy od punktu początkowego, co 3 tygodnie od dnia 22 do ostatniej dawki badanego leku (ONCOS-102 i pembrolizumabu), a następnie co miesiąc przez co najmniej 6 miesięcy.

Kryteria wyłączenia:

• Współistniejący stan chorobowy wymagający przyjmowania terapeutycznego leku przeciwkrzepliwego, który w opinii lekarza prowadzącego nie pozwala bezpiecznie na terapeutyczne wstrzyknięcie ONCOS-102 i biopsje guza. Podczas zabiegów inwazyjnych, takich jak biopsje, można postępować zgodnie z lokalną praktyką kliniczną, jeśli chodzi o trzymanie terapeutycznego antykoagulantu.
• Współistniejący stan chorobowy, który w opinii lekarza prowadzącego stanowiłby nieuzasadnione dodatkowe ryzyko dla terapeutycznego wstrzyknięcia ONCOS-102.
• Dla ośrodków w USA: odbiór środków badawczych w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką terapii zgodnej z protokołem.
• Dla ośrodków europejskich: Obecny udział lub udział w badaniu środka badanego w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką terapii zgodnej z protokołem. Uwaga: uczestnicy, którzy weszli w fazę kontrolną badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły 4 tygodnie od ostatniej dawki poprzedniego badanego środka.
• Każda objawowa choroba autoimmunologiczna (taka jak toczeń, twardzina skóry, choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego), która wymaga podania >10 mg ekwiwalentu prednizonu. Dozwolone są mniejsze dawki steroidów w stanach takich jak zapalenie przysadki mózgowej.

• Każde wcześniejsze ciężkie zdarzenie niepożądane związane z wcześniejszą terapią anty-PD1, które w opinii głównego badacza stanowiłoby przeciwwskazanie do podania pembrolizumabu, takie jak:

  • Zapalenie płuc stopnia 2 lub wyższego
  • Zwiększenie AST lub ALT stopnia 4
  • Zapalenie jelita grubego stopnia 3. lub wyższego związane z blokadą PD1; należy zauważyć, że zapalenie jelita grubego związane z ipilimumabem nie jest wykluczone
  • Uwaga: w przypadku braku objawów klinicznych zapalenia trzustki, zwiększenie aktywności amylazy lub lipazy nie stanowi przeciwwskazania do leczenia w tym badaniu
• Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub HIV. Oczyszczona infekcja HBV/HCV nie jest wykluczona, podobnie jak infekcja HIV z liczbą klasterów różnicowania 4 (CD4) >500 i niewykrywalną miano wirusa.
• Aktywne infekcje bakteryjne, wirusowe lub grzybicze, wymagające leczenia ogólnoustrojowego oprócz przeciwwirusowej terapii podtrzymującej HIV.
• Historia przeszczepów narządów.
• Pacjenci wymagający przewlekłego stosowania ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych, w tym steroidów (codzienny ekwiwalent prednizonu >10 mg).
• Przerzuty do mózgu, które są niestabilne klinicznie (np. wykazujący jednoznaczny wzrost w badaniu obrazowym, wymagający radioterapii lub sterydów >10 mg równoważnika prednizonu) w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Znany ciężki wrodzony lub nabyty komórkowy lub humoralny niedobór odporności, taki jak pospolity zmienny niedobór odporności.
• Dla ośrodków w USA: Kobiety, które są w ciąży lub karmią piersią lub planują zajść w ciążę w trakcie lub do 4 miesięcy po zakończeniu terapii według protokołu.
• Dla ośrodków europejskich: Kobiety, które są obecnie w ciąży lub karmią piersią lub planują zajście w ciążę w trakcie lub do 6 miesięcy po zakończeniu terapii według protokołu.