Badanie oceniające bezpieczeństwo, tolerancję, farmakokinetykę i skuteczność wenetoklaksu w połączeniu z atezolizumabem, karboplatyną i etopozydem u uczestników z nieleczonym drobnokomórkowym rakiem płuca w stadium rozległym (ES-SCLC).

Kryteria przyjęcia:

Zwiększanie dawki, grupa podtrzymująca A:

• Uczestnicy z ES-SCLC, którzy ukończyli 4-6 cykli chemioterapii indukcyjnej karboplatyną i etopozydem, z atezolizumabem lub bez atezolizumabu, jako terapii pierwszego rzutu w zaawansowanym stadium choroby i uzyskali odpowiedź (CR lub PR) lub mają stabilną chorobę (SD) kwalifikują się do grupy podtrzymującej badania.
• Wszystkie działania niepożądane związane z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową muszą ustąpić do stopnia 1. lub do poziomu wyjściowego.
• Maksymalnie 8 tygodni (56 dni) może upłynąć między ostatnią dawką chemioterapii (Cykl 4, Dzień 3) podaną w leczeniu indukcyjnym a rozpoczęciem leczenia podtrzymującego.

Zwiększanie dawki, ramię indukcji B:

• Do tego badania kwalifikują się uczestnicy, którzy nie byli wcześniej leczeni systemowo z powodu ES-SCLC.
• ANC >= 1500 komórek/µl bez wsparcia czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów.

Rozszerzenie dawki, tylko leczenie podtrzymujące:

• Uczestnicy z ES-SCLC, którzy ukończyli 4 cykle chemioterapii indukcyjnej karboplatyną i etopozydem oraz co najmniej 3 cykle atezolizumabu jako terapii pierwszego rzutu choroby w stadium rozległym i uzyskali odpowiedź (CR lub PR) lub mają SD, kwalifikują się do leczenia podtrzymującego ramię badania.

Zwiększanie dawki (Ramiona A i B) i zwiększanie dawki:

• Zdolność do przestrzegania protokołu badania, w ocenie badacza.
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1.
• Uczestnicy muszą być w stanie połykać tabletki.
• Histologicznie lub cytologicznie potwierdzone rozpoznanie ES-SCLC zgodnie z systemem oceny stopnia zaawansowania Veterans Administration Lung Study Group (VALG).
• Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej chemioradioterapię z powodu SCLC w stopniu ograniczonym, musieli być leczeni z zamiarem wyleczenia i mieć przerwę w leczeniu wynoszącą co najmniej 6 miesięcy od ostatniego cyklu chemioterapii, radioterapii lub chemioradioterapii przed rozpoznaniem ES-SCLC.
• Uczestnicy z historią leczonych przerzutów do OUN, które obecnie są bezobjawowe.
• Mierzalna choroba, zgodnie z definicją RECIST v1.1. Pomiary linii bazowej i ocena wszystkich miejsc choroby muszą być uzyskane =<4 tygodnie przed włączeniem.
• Kwalifikuje się do schematu chemioterapii opartego na karboplatynie.
• Odpowiednia funkcja hematologiczna i narządów końcowych.
• Uczestnicy muszą przedłożyć próbkę tkanki nowotworowej przed leczeniem.
• Uczestnicy muszą przesłać próbkę krwi do rozpoznawczego badania biomarkerów przed leczeniem, w trakcie badania i po progresji choroby.
• Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego), stosowanie niehormonalnych metod antykoncepcji oraz powstrzymanie się od oddawania komórek jajowych.
• Kobiety, które nie są po menopauzie (>=12 miesięcy braku miesiączki niezwiązanej z terapią) lub które nie są sterylne chirurgicznie, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.
• Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub używanie prezerwatywy oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia.

Kryteria wyłączenia:

• Stosowanie terapii przeciwnowotworowych niezgodnych z protokołem lub innych partnerów skojarzonych z karboplatyną/etopozydem podczas indukcji.
• Objawowe lub aktywnie postępujące przerzuty do OUN.
• Ciąża lub karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę podczas badania.
• Ucisk rdzenia kręgowego nie leczony ostatecznie chirurgicznie i/lub radioterapią lub wcześniej zdiagnozowany i leczony ucisk rdzenia kręgowego bez dowodów na to, że choroba była klinicznie stabilna przez >= 1 tydzień przed włączeniem do badania.
• Choroba leptomeningalna.
• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych zabiegów drenażowych (raz w miesiącu lub częściej).
• Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia.
• Historia nowotworu innego niż SCLC w ciągu 5 lat przed włączeniem.
• Historia chorób autoimmunologicznych.
• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej.
• Pozytywne zakażenie wirusem HIV.
• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i C (HBV/HCV).
• Aktywna infekcja gruźlicą.
• Znane zakażenie ludzkim wirusem białaczki T-komórkowej 1.
• Znana aktywna infekcja bakteryjna, wirusowa, grzybicza, mykobakteryjna, pasożytnicza lub inna (z wyłączeniem grzybiczych infekcji łożyska paznokci) w momencie włączenia do badania lub jakikolwiek poważny epizod infekcji wymagający leczenia antybiotykami dożylnymi lub hospitalizacji.
• Poważna choroba układu krążenia.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub przeszczep narządu miąższowego.
• Wszelkie inne choroby, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub który może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić uczestnika na wysokie ryzyko powikłań leczenia .
• Choroby lub stany, które zakłócają ich zdolność do zrozumienia, przestrzegania i/lub przestrzegania procedur badawczych.
• Leczenie terapią eksperymentalną o intencji terapeutycznej w ciągu 28 dni przed włączeniem.
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed włączeniem lub przewidywaniem, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania.
• Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapiami blokującymi immunologiczne punkty kontrolne, terapeutycznymi przeciwciałami anty-PD-1 i anty-PD-L1.
• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 1 tygodnia przed włączeniem.
• Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.
• Znana nadwrażliwość na biofarmaceutyki wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu.
• Historia reakcji alergicznych na karboplatynę lub etopozyd lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (etopozyd).
• Znana nadwrażliwość na wenetoklaks lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Podanie terapii sterydowej w celu przeciwnowotworowym, silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A lub silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Spożycie grejpfruta, produktów grejpfrutowych, pomarańczy z Sewilli (w tym pomarańczy z Sewilli zawierających marmoladę) lub karamboli w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Zespół złego wchłaniania lub inny stan, który może zakłócać wchłanianie dojelitowe.
• Nielegalne nadużywanie narkotyków lub alkoholu w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym, w ocenie badacza.
• Niezdolność lub niechęć do połknięcia dużej liczby tabletek.
• Historia choroby zapalnej jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) lub czynne zapalenie jelit (np. zapalenie uchyłka).