Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Venetoclax in Kombination mit Atezolizumab, Carboplatin und Etoposid bei Teilnehmern mit unbehandeltem kleinzelligem Lungenkrebs im fortgeschrittenen Stadium (ES-SCLC).

Einschlusskriterien:

Dosiserhöhung, Wartungsarm A:

• Teilnehmer mit ES-SCLC, die 4–6 Zyklen einer Carboplatin- und Etoposid-Induktionschemotherapie mit oder ohne Atezolizumab als Erstlinientherapie für die Erkrankung im fortgeschrittenen Stadium abgeschlossen haben und darauf angesprochen haben (CR oder PR) oder eine stabile Erkrankung (SD) haben. sind für den Wartungsteil der Studie berechtigt.
• Alle Nebenwirkungen, die auf eine vorherige Krebstherapie zurückzuführen sind, müssen auf Grad 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sein.
• Zwischen der letzten in der Induktionsphase verabreichten Chemotherapiedosis (Zyklus 4, Tag 3) und dem Beginn der Erhaltungstherapie dürfen maximal 8 Wochen (56 Tage) vergehen.

Dosiserhöhung, Induktionsarm B:

• Teilnehmer ohne vorherige systemische Behandlung von ES-SCLC sind für diese Studie geeignet.
• ANC >= 1.500 Zellen/µL ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors.

Dosiserweiterung, nur zur Wartung:

• Teilnehmer mit ES-SCLC, die 4 Zyklen Carboplatin- und Etoposid-Induktionschemotherapie und mindestens 3 Zyklen Atezolizumab als Erstlinientherapie für die Erkrankung im fortgeschrittenen Stadium abgeschlossen haben und darauf angesprochen haben (CR oder PR) oder SD haben, haben Anspruch auf die Erhaltungstherapie Arm der Studie.

Dosiserhöhung (Arme A und B) und Dosiserweiterung:

• Fähigkeit zur Einhaltung des Studienprotokolls nach Einschätzung des Prüfarztes.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.
• Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, Tabletten zu schlucken.
• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von ES-SCLC gemäß dem Staging-System der Veterans Administration Lung Study Group (VALG).
• Teilnehmer, die zuvor eine Chemoradiotherapie gegen SCLC im begrenzten Stadium erhalten haben, müssen mit kurativer Absicht behandelt worden sein und seit der letzten Chemotherapie, Strahlentherapie oder dem letzten Chemoradiotherapiezyklus vor der Diagnose von ES-SCLC eine behandlungsfreie Zeitspanne von mindestens 6 Monaten erlebt haben.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte behandelter ZNS-Metastasen, die derzeit asymptomatisch sind.
• Messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1. Basismessungen und eine Bewertung aller Krankheitsherde müssen <4 Wochen vor der Einschreibung erfolgen.
• Anspruch auf eine Carboplatin-basierte Chemotherapie.
• Ausreichende hämatologische und Endorganfunktion.
• Die Teilnehmer müssen vor der Behandlung eine Tumorgewebeprobe einreichen.
• Die Teilnehmer müssen vor der Behandlung, während des Studiums und nach dem Fortschreiten der Krankheit eine Blutprobe für die explorative Biomarkerforschung einreichen.
• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Abstinenz (Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr), zur Anwendung nicht-hormoneller Verhütungsmethoden und zur Unterlassung einer Eizellspende.
• Frauen, die nicht postmenopausal (>= 12 Monate nicht therapieinduzierter Amenorrhoe) oder chirurgisch steril sind, müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis haben.
• Für Männer: Einverständnis zur Abstinenz (Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr) bzw. zur Verwendung eines Kondoms und Einverständnis zum Verzicht auf Samenspende.

Ausschlusskriterien:

• Verwendung von nicht protokollspezifischen Krebstherapien oder anderen Kombinationspartnern mit Carboplatin/Etoposid während der Induktion.
• Symptomatische oder aktiv fortschreitende ZNS-Metastasen.
• Schwanger oder stillend oder beabsichtigen, während der Studie schwanger zu werden.
• Rückenmarkskompression, die nicht definitiv durch eine Operation und/oder Bestrahlung behandelt wurde, oder eine zuvor diagnostizierte und behandelte Rückenmarkskompression ohne Nachweis, dass die Krankheit vor der Einschreibung >= 1 Woche lang klinisch stabil war.
• Leptomeningeale Erkrankung.
• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederkehrende Drainageverfahren erfordert (einmal im Monat oder häufiger).
• Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie.
• Andere bösartige Erkrankungen als SCLC in der Anamnese innerhalb von 5 Jahren vor der Einschreibung.
• Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung.
• Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose, einer sich entwickelnden Lungenentzündung (z. B. Bronchiolitis obliterans), einer medikamenteninduzierten Pneumonitis, einer idiopathischen Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis im Screening-CT-Scan des Brustkorbs.
• Positive HIV-Infektion.
• Aktive Hepatitis B- und C-Infektion (HBV/HCV).
• Aktive Tuberkulose-Infektion.
• Bekannte Infektion mit dem humanen T-Zell-Leukämievirus 1.
• Bekannte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle, parasitäre oder andere Infektionen (ausgenommen Pilzinfektionen des Nagelbetts) bei Studieneinschluss oder jede schwere Infektionsepisode, die eine Behandlung mit intravenösen Antibiotika oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert.
• Erhebliche Herz-Kreislauf-Erkrankung.
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie.
• Vorherige allogene Knochenmarkstransplantation oder Organtransplantation.
• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die einen begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, der die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindiziert oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen oder den Teilnehmer einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen kann .
• Krankheiten oder Zustände, die ihre Fähigkeit beeinträchtigen, Studienabläufe zu verstehen, zu befolgen und/oder einzuhalten.
• Behandlung mit einer Prüftherapie mit therapeutischer Absicht innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung.
• Verabreichung eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung oder in der Erwartung, dass ein solcher abgeschwächter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird.
• Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, therapeutischen Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörpern.
• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb einer Woche vor der Einschreibung.
• Schwere allergische, anaphylaktische oder andere Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine ​​in der Vorgeschichte.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des Chinesischen Hamsters hergestellt werden, oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen auf Carboplatin oder Etoposid oder einen seiner Hilfsstoffe (Etoposid).
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Venetoclax oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
• Verabreichung einer Steroidtherapie mit antineoplastischer Absicht, starker oder mäßiger CYP3A-Inhibitoren oder starker oder mäßiger CYP3A-Induktoren innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Verzehr von Grapefruit, Grapefruitprodukten, Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade-haltiger Sevilla-Orangen) oder Sternfrucht (Karambole) innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankung, die die enterale Absorption beeinträchtigen würde.
• Nach Einschätzung des Ermittlers illegaler Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening.
• Unfähigkeit oder Unwilligkeit, eine große Anzahl Tabletten zu schlucken.
• Vorgeschichte einer entzündlichen Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa) oder einer aktiven Darmentzündung (z. B. Divertikulitis).