Paklitaksel, karboplatyna i worinostat w leczeniu zaawansowanego stadium raka jajnika

Rak jajnika jest piątym najczęściej występującym nowotworem u kobiet, odpowiadając za prawie 15 280 zgonów rocznie w Stanach Zjednoczonych [1]. Paklitaksel i karboplatyna są obecnie akceptowanym standardem postępowania w leczeniu pierwszego rzutu raka jajnika [2, 3]. Mimo standardowej chemioterapii prawie 70% pacjentów zapada na tę chorobę. W związku z tym trwają badania mające na celu zbadanie aktywności nowych środków i schematów dawkowania w celu poprawy odstępów wolnych od choroby i całkowitego przeżycia.

Niedawno pojawiły się dane sugerujące, że cotygodniowe schematy chemioterapii mogą znacząco poprawić rokowanie pacjentów z rakiem [4, 5]. Badania pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, w których stosowano cotygodniowe schematy leczenia, wykazały porównywalną odpowiedź i wskaźniki przeżywalności do cotygodniowych schematów dawkowania Q3, z korzystniejszym profilem toksyczności [6, 7]. Dalsze badania sugerują, że cotygodniowe dawkowanie taksanu jest co najmniej tak samo skuteczne, mniej toksyczne i wygodniejsze niż tradycyjne schematy leczenia [4, 8, 9].

Korzystne działanie związane z cotygodniową chemioterapią badano przede wszystkim u pacjentek z nawracającym rakiem jajnika, badając skuteczność pojedynczych i/lub złożonych schematów leczenia [10, 11]. Istnieją jednak badania z udziałem pacjentów nieleczonych wcześniej chemioterapią [4, 12, 13]. De Jongh i in. [4} przeprowadzili randomizowane I/II badanie raka jajnika z cisplatyną i rosnącymi dawkami paklitakselu co tydzień lub co 4 tygodnie. Pacjenci nieleczeni wcześniej chemioterapią wykazywali 94% ogólny wskaźnik odpowiedzi i 48-miesięczną medianę całkowitego przeżycia, przy zachowaniu możliwej do opanowania toksyczności. W nowszym zaawansowanym badaniu dotyczącym raka jajnika Isonishi i in. porównali wpływ paklitakselu i karboplatyny podawanych co trzy tygodnie (c-TC) lub co tydzień z dużą dawką (dd-TC) w odniesieniu do przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) [14]. Mediana PFS dla pacjentów z c-TC wyniosła 17,1 miesiąca i 27,9 miesiąca dla grupy dd-TC. Wystąpiły również korzystniejsze wskaźniki przeżycia u pacjentów z dużymi dawkami (83,6%) w porównaniu z grupami trzytygodniowymi (77,7%)

Shen i in. przeprowadzili chińskie badanie oceniające skuteczność skojarzenia cotygodniowego taksolu z karboplatyną w porównaniu z taksolem podawanym co trzy tygodnie z karboplatyną u wcześniej nieleczonych pacjentek z rakiem jajnika [12]. Podczas gdy oba schematy miały taką samą skuteczność, zaobserwowano mniejszą toksyczność w schemacie cotygodniowym. Dodatkowe badania wykazały również, że mniejsze dawki i krótsze czasy infuzji charakterystyczne dla cotygodniowych schematów dawkowania powinny łagodzić mielosupresję szpiku kostnego i inne toksyczności związane ze standardowym podawaniem paklitakselu co 3 tygodnie [13].

Oprócz cotygodniowych schematów pierwotnej chemioterapii indukcyjnej zastosowano badania obejmujące terapię konsolidacyjną lub podtrzymującą w nadziei na poprawę przeżycia [15, 16]. Micha i in. odnotowali istotnie lepsze wyniki przeżycia wolnego od progresji choroby (94 tygodnie vs. 45 tygodni) w grupie z rakiem jajnika, która otrzymała 12 cykli terapii konsolidacyjnej paklitakselem po terapii indukcyjnej, w porównaniu z podobną grupą, która otrzymała 3 cykle terapii konsolidacyjnej paklitakselem [16].

Bieżące badanie pilotażowe zostało zaprojektowane w celu określenia toksyczności, przeżycia wolnego od progresji choroby i wskaźnika odpowiedzi na taksol co tydzień; co cztery tygodnie Karboplatyna; i Vorinostat (7 dni stosowania, 7 dni przerwy, 7 dni stosowania, 7 dni przerwy) podawane przez 6 cykli. Niektórzy pacjenci będą kontynuować terapię konsolidującą, która będzie składać się z taksolu w połączeniu z worinostatem przez dodatkowe 12 cykli.

Modyfikowanie schematu dawkowania ustalonych schematów chemioterapii poprzez cotygodniowe podawanie chemioterapii i terapię konsolidującą może zmniejszyć toksyczność leku i zmaksymalizować skuteczność. Korzyści te są szczególnie intrygujące u pacjentów, u których leczenie choroby jest długotrwałe.

Ponieważ żaden schemat trójlekowy nie wykazał przekonującej wyższości, połączenie taksolu, karboplatyny i worinostatu jest intrygujące ze względu na ich potencjalną synergię, odrębne mechanizmy działania i nienakładającą się toksyczność.