Paclitaxel, Carboplatin og Vorinostat for behandling av avansert ovariekarsinom

Eggstokkreft er den femte vanligste kreftformen hos kvinner, og står for nesten 15 280 dødsfall årlig i USA [1]. Paclitaxel og Carboplatin er i dag den aksepterte standarden for omsorg for førstelinjebehandling av eggstokkreft [2, 3]. Til tross for standard kjemoterapi bukker nesten 70 % av pasientene for denne sykdommen. Følgelig fortsetter studier for å undersøke aktiviteten til nye midler og doseringsregimer for å forbedre sykdomsfrie intervaller og total overlevelse.

Det har vært nyere data som tyder på at ukentlige kjemoterapiregimer kan gi betydelig fordel for kreftpasienters prognose [4, 5]. Ikke-småcellet lungekreftpasientstudier med ukentlige regimer har vist sammenlignbare respons- og overlevelsesrater til ukentlige doseringsplaner for Q3, med en mer gunstig toksisitetsprofil [6, 7]. Ytterligere studier har antydet at ukentlig dosering av Taxane er minst like effektiv, mindre giftig og mer praktisk enn tradisjonelle regimer [4, 8, 9].

Den gunstige aktiviteten assosiert med ukentlig kjemoterapi har først og fremst blitt studert hos tilbakevendende eggstokkreftpasienter, for å undersøke effekten av enkelt- og/eller kombinasjonsmedisiner [10, 11]. Imidlertid har det vært noen studier som har involvert kjemo-naive pasienter [4, 12, 13]. De Jongh et al. [4} utførte en randomisert I/II eggstokkreftstudie med cisplatin og økende doser av ukentlig eller 4-ukers paklitaksel. De kjemo-naive pasientene viste en 94 % total responsrate og 48 måneders median total overlevelse, samtidig som de opprettholdt håndterbar toksisitet. I en nyere avansert eggstokkreftstudie har Isonishi et al. sammenlignet effekten av paklitaksel og karboplatin administrert enten tre-ukentlig (c-TC) eller dosetett ukentlig (dd-TC) med hensyn til pasientens progresjonsfri overlevelse (PFS) [14]. Median PFS for c-TC-pasientene var 17,1 måneder og 27,9 måneder for dd-TC-gruppen. Det var også mer gunstige overlevelsesrater hos pasientene med dosetetthet (83,6 %) sammenlignet med gruppene med tre uker (77,7 %).

Shen et al. utførte en kinesisk studie som undersøkte effekten av kombinasjonen ukentlig Taxol pluss Carboplatin sammenlignet med Taxol gitt hver tredje uke pluss Carboplatin hos tidligere ubehandlede eggstokkreftpasienter [12]. Mens de to regimene hadde lik effekt, ble det observert mindre toksisitet i det ukentlige regimet. Ytterligere studier har også indikert at lavere doser og kortere infusjonstider iboende i ukentlige doseringsregimer bør dempe benmargsmyelosuppresjon og annen toksisitet forbundet med standard paklitaksel 3-ukers administrering [13].

I tillegg til ukentlige primære induksjonskjemoterapiregimer, har studier som involverer konsoliderings- eller vedlikeholdsterapi blitt brukt i håp om å forbedre overlevelsen [15, 16]. Micha et al. rapporterte signifikant bedre progresjonsfrie overlevelsesresultater (94 uker vs. 45 uker) for en eggstokkreftgruppe som fikk 12 sykluser med paklitaksel-konsolidering etter induksjonsterapi, sammenlignet med en lignende gruppe som fikk 3 sykluser med paklitaksel-konsolidering [16].

Den nåværende pilotstudien ble designet for å bestemme toksisitet, progresjonsfri overlevelse og responsrate for ukentlig Taxol; hver fjerde uke Carboplatin; og Vorinostat (7 dager på, 7 dager fri 7 dager på, 7 dager fri) gitt i 6 sykluser. Noen pasienter vil fortsette på konsolideringsterapi, som vil bestå av Taxol i kombinasjon med Vorinostat i ytterligere 12 sykluser.

Modifisering av doseringsskjemaet for etablerte kjemoterapiregimer ved bruk av ukentlig kjemoterapiadministrasjon og konsolideringsterapi kan redusere legemiddeltoksisiteten og maksimere effekten. Disse fordelene er spesielt spennende hos pasienter der sykdomsbehandlingen er langsiktig.

Siden ingen triplettregime har vist overbevisende overlegenhet, er kombinasjonen av Taxol, Carboplatin og Vorinostat spennende på grunn av deres potensielle synergi, distinkte virkningsmekanismer og ikke-overlappende toksisitet.