Paclitaxel, carboplatino e vorinostat per il trattamento del carcinoma ovarico in stadio avanzato

Il cancro ovarico è il quinto tumore più comune nelle donne, rappresentando quasi 15.280 decessi ogni anno negli Stati Uniti [1]. Paclitaxel e carboplatino sono attualmente lo standard di cura accettato per il trattamento di prima linea del carcinoma ovarico [2, 3]. Nonostante la chemioterapia standard, quasi il 70% dei pazienti soccombe a questa malattia. Di conseguenza, gli studi continuano a esaminare l'attività di nuovi agenti e regimi di dosaggio per migliorare gli intervalli liberi da malattia e la sopravvivenza globale.

Ci sono stati dati recenti che suggeriscono che i regimi chemioterapici settimanali possono migliorare significativamente la prognosi dei pazienti oncologici [4, 5]. Gli studi sui pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule che impiegano regimi settimanali hanno mostrato tassi di risposta e sopravvivenza comparabili ai programmi di dosaggio settimanali Q3, con un profilo di tossicità più favorevole [6, 7]. Ulteriori studi hanno suggerito che il dosaggio settimanale di Taxane è almeno altrettanto efficace, meno tossico e più conveniente dei regimi tradizionali [4, 8, 9].

L'attività favorevole associata alla chemioterapia settimanale è stata principalmente studiata in pazienti con carcinoma ovarico ricorrente, studiando l'efficacia di regimi farmacologici singoli e/o combinati [10, 11]. Tuttavia, ci sono stati alcuni studi che hanno coinvolto pazienti naïve alla chemio [4, 12, 13]. De Jongh et al. [4} hanno condotto uno studio randomizzato I/II sul carcinoma ovarico con cisplatino e dosi crescenti di paclitaxel settimanale o quadrisettimanale. I pazienti naïve alla chemioterapia hanno mostrato un tasso di risposta globale del 94% e una sopravvivenza globale mediana di 48 mesi, pur mantenendo una tossicità gestibile. In uno studio più recente sul carcinoma ovarico avanzato, Isonishi et al. hanno confrontato l'impatto di paclitaxel e carboplatino somministrati trisettimanale (c-TC) o dose-dense settimanale (dd-TC) per quanto riguarda la sopravvivenza libera da progressione del paziente (PFS) [14]. La PFS mediana per i pazienti c-TC era di 17,1 mesi e di 27,9 mesi per il gruppo dd-TC. C'erano anche tassi di sopravvivenza più favorevoli nei pazienti con densità di dose (83,6%) rispetto ai gruppi trisettimanali (77,7%)

Shenn et al. ha condotto uno studio cinese per valutare l'efficacia della combinazione settimanale di Taxol più Carboplatin rispetto a Taxol somministrato ogni tre settimane più Carboplatin in pazienti con carcinoma ovarico precedentemente non trattate [12]. Mentre i due regimi hanno avuto la stessa efficacia, è stata osservata una minore tossicità nel regime settimanale. Ulteriori studi hanno anche indicato che dosi più basse e tempi di infusione più brevi inerenti ai regimi di dosaggio settimanali dovrebbero mitigare la mielosoppressione del midollo osseo e altre tossicità associate alla somministrazione standard di paclitaxel ogni 3 settimane [13].

Oltre ai regimi chemioterapici di induzione primaria settimanali, sono stati impiegati studi che prevedono il consolidamento o la terapia di mantenimento nella speranza di migliorare la sopravvivenza [15, 16]. Micha et al. riportato risultati di sopravvivenza libera da progressione significativamente migliori (94 settimane contro 45 settimane) per un gruppo di cancro ovarico che ha ricevuto 12 cicli di terapia di consolidamento con paclitaxel dopo la terapia di induzione, rispetto a un gruppo simile che ha ricevuto 3 cicli di terapia di consolidamento con paclitaxel [16].

L'attuale studio pilota è stato progettato per determinare la tossicità, la sopravvivenza libera da progressione e il tasso di risposta del Taxol settimanale; ogni quattro settimane Carboplatino; e Vorinostat (7 giorni sì, 7 giorni no 7 giorni sì, 7 giorni no) somministrato per 6 cicli. Alcuni pazienti continueranno la terapia di consolidamento, che consisterà in Taxol in combinazione con Vorinostat per ulteriori 12 cicli.

La modifica del programma di dosaggio dei regimi chemioterapici stabiliti utilizzando la somministrazione settimanale della chemioterapia e la terapia di consolidamento può ridurre la tossicità del farmaco e massimizzare l'efficacia. Questi benefici sono particolarmente interessanti nei pazienti per i quali il trattamento della malattia è a lungo termine.

Poiché nessun regime di triplette ha dimostrato una superiorità irresistibile, la combinazione di Taxol, Carboplatin e Vorinostat è intrigante a causa della loro potenziale sinergia, dei distinti meccanismi di azione e della tossicità non sovrapposta.