Paclitaxel, Carboplatin og Vorinostat til behandling af avanceret ovariekarcinom

Kræft i æggestokkene er den femte mest almindelige kræftsygdom hos kvinder og tegner sig for næsten 15.280 dødsfald årligt i USA [1]. Paclitaxel og Carboplatin er i øjeblikket den accepterede standard for behandling af førstelinjebehandling af ovariecancer [2, 3]. På trods af standard kemoterapi bukker næsten 70 % af patienterne for denne sygdom. Som følge heraf fortsætter undersøgelser med at undersøge aktiviteten af ​​nye midler og doseringsregimer for at forbedre sygdomsfrie intervaller og overordnet overlevelse.

Der har været nyere data, der tyder på, at ugentlige kemoterapiregimer kan gavne kræftpatienters prognose betydeligt [4, 5]. Ikke-småcellet lungecancerpatientundersøgelser, der anvender ugentlige regimer, har vist sammenlignelige respons- og overlevelsesrater til ugentlige doseringsskemaer for Q3, med en mere gunstig toksicitetsprofil [6, 7]. Yderligere undersøgelser har antydet, at ugentlig dosering af Taxane er mindst lige så effektiv, mindre giftig og mere bekvem end traditionelle regimer [4, 8, 9].

Den gunstige aktivitet forbundet med ugentlig kemoterapi er primært blevet undersøgt hos patienter med tilbagevendende ovariecancer, hvor man har undersøgt effektiviteten af ​​enkelt- og/eller kombinationsbehandlingsregimer [10, 11]. Der har dog været nogle undersøgelser, der involverer kemo-naive patienter [4, 12, 13]. De Jongh et al. [4} udførte et randomiseret I/II ovariecancerforsøg med cisplatin og eskalerende doser af ugentlig eller 4-ugers paclitaxel. De kemo-naive patienter udviste en samlet responsrate på 94 % og 48 måneders median samlet overlevelse, mens de opretholdt håndterbar toksicitet. I en nyere avanceret undersøgelse af ovariecancer har Isonishi et al. sammenlignede virkningen af ​​paclitaxel og carboplatin administreret enten tre-ugentlig (c-TC) eller dosistæt ugentligt (dd-TC) med hensyn til patientens progressionsfri overlevelse (PFS) [14]. Median PFS for c-TC-patienterne var 17,1 måneder og 27,9 måneder for dd-TC-gruppen. Der var også mere gunstige overlevelsesrater hos de dosistætte patienter (83,6 %) sammenlignet med de tre-ugentlige grupper (77,7 %).

Shen et al. gennemførte et kinesisk studie, der undersøgte effekten af ​​ugentlige kombinationer af Taxol plus Carboplatin sammenlignet med Taxol givet hver tredje uge plus Carboplatin hos tidligere ubehandlede ovariecancerpatienter [12]. Mens de to regimer havde samme effekt, blev der observeret mindre toksicitet i det ugentlige regime. Yderligere undersøgelser har også indikeret, at lavere doser og kortere infusionstider iboende i ugentlige doseringsregimer bør afbøde knoglemarvsmyelosuppression og andre toksiciteter forbundet med standard 3-ugers administration af paclitaxel [13].

Ud over ugentlige primære induktionskemoterapiregimer er undersøgelser, der involverer konsoliderings- eller vedligeholdelsesterapi, blevet anvendt i håbet om at forbedre overlevelsen [15, 16]. Micha et al. rapporterede signifikant bedre progressionsfri overlevelsesresultater (94 uger vs. 45 uger) for en ovariecancergruppe, som modtog 12 cyklusser af paclitaxel-konsolideringsterapi efter induktionsterapi, sammenlignet med en lignende gruppe, der modtog 3 cyklusser af paclitaxel-konsolideringsterapi [16].

Den nuværende pilotundersøgelse var designet til at bestemme toksicitet, progressionsfri overlevelse og responsrate for ugentlige Taxol; hver fjerde uge Carboplatin; og Vorinostat (7 dage på, 7 dage fri 7 dage på, 7 dage fri) givet i 6 cyklusser. Nogle patienter vil fortsætte med konsolideringsterapi, som vil bestå af Taxol i kombination med Vorinostat i yderligere 12 cyklusser.

Ændring af doseringsskemaet for etablerede kemoterapiregimer ved brug af ugentlig kemoterapiadministration og konsolideringsterapi kan mindske lægemiddeltoksiciteten og maksimere effektiviteten. Disse fordele er særligt spændende hos patienter, for hvem sygdomsbehandling er langsigtet.

Da ingen triplet-kur har vist overbevisende overlegenhed, er kombinationen af ​​Taxol, Carboplatin og Vorinostat spændende på grund af deres potentielle synergi, forskellige virkningsmekanismer og ikke-overlappende toksicitet.