Paclitaxel, Carboplatin und Vorinostat zur Behandlung von Eierstockkrebs im fortgeschrittenen Stadium

Eierstockkrebs ist die fünfthäufigste Krebsart bei Frauen und verursacht in den Vereinigten Staaten jährlich fast 15.280 Todesfälle [1]. Paclitaxel und Carboplatin sind derzeit die akzeptierten Behandlungsstandards für die Erstlinienbehandlung von Eierstockkrebs [2, 3]. Trotz Standard-Chemotherapie erliegen fast 70 % der Patienten dieser Erkrankung. Folglich untersuchen Studien weiterhin die Aktivität neuer Wirkstoffe und Dosierungsschemata, um die krankheitsfreien Intervalle und das Gesamtüberleben zu verbessern.

Neuere Daten deuten darauf hin, dass wöchentliche Chemotherapien die Prognose von Krebspatienten signifikant verbessern können [4, 5]. Patientenstudien mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, bei denen wöchentliche Dosierungsschemata verwendet wurden, haben vergleichbare Ansprech- und Überlebensraten wie Q3-wöchentliche Dosierungsschemata gezeigt, mit einem günstigeren Toxizitätsprofil [6, 7]. Weitere Studien haben gezeigt, dass die wöchentliche Taxane-Dosierung mindestens genauso wirksam, weniger toxisch und bequemer ist als herkömmliche Therapien [4, 8, 9].

Die mit einer wöchentlichen Chemotherapie verbundene günstige Aktivität wurde hauptsächlich bei Patientinnen mit rezidivierendem Eierstockkrebs untersucht, wobei die Wirksamkeit von einzelnen und/oder kombinierten Medikamentenschemata untersucht wurde [10, 11]. Allerdings gibt es einige Studien mit Chemo-naiven Patienten [4, 12, 13]. De Jonghet al. [4] führten eine randomisierte I/II-Studie zu Eierstockkrebs mit Cisplatin und eskalierenden Dosen von wöchentlich oder 4-wöchentlich verabreichtem Paclitaxel durch. Die Chemo-naiven Patienten zeigten eine Gesamtansprechrate von 94 % und eine mediane Gesamtüberlebenszeit von 48 Monaten, während die Toxizität beherrschbar blieb. In einer neueren Studie zu fortgeschrittenem Eierstockkrebs haben Isonishi et al. verglichen die Auswirkungen von Paclitaxel und Carboplatin, die entweder alle drei Wochen (c-TC) oder dosiert wöchentlich (dd-TC) verabreicht wurden, in Bezug auf das progressionsfreie Überleben (PFS) [14]. Das mediane PFS für die c-TC-Patienten betrug 17,1 Monate und 27,9 Monate für die dd-TC-Gruppe. Es gab auch günstigere Überlebensraten bei den dosisdichten Patienten (83,6 %) im Vergleich zu den dreiwöchentlichen Gruppen (77,7 %).

Shenet al. führte eine chinesische Studie durch, in der die Wirksamkeit einer wöchentlichen Kombination von Taxol plus Carboplatin im Vergleich zu Taxol, das alle drei Wochen gegeben wurde, plus Carboplatin bei zuvor unbehandelten Eierstockkrebspatientinnen untersucht wurde [12]. Während die beiden Therapien die gleiche Wirksamkeit aufwiesen, wurde bei der wöchentlichen Therapie eine geringere Toxizität beobachtet. Zusätzliche Studien haben auch gezeigt, dass niedrigere Dosen und kürzere Infusionszeiten, die wöchentlichen Dosierungsschemata inhärent sind, die Myelosuppression des Knochenmarks und andere Toxizitäten im Zusammenhang mit der 3-wöchigen Standardverabreichung von Paclitaxel abschwächen sollten [13].

Zusätzlich zu wöchentlichen primären Induktionschemotherapien wurden Studien mit Konsolidierungs- oder Erhaltungstherapie in der Hoffnung auf eine Verbesserung des Überlebens durchgeführt [15, 16]. Michaet al. berichteten signifikant bessere progressionsfreie Überlebensergebnisse (94 Wochen vs. 45 Wochen) für eine Eierstockkrebsgruppe, die 12 Zyklen Paclitaxel-Konsolidierungstherapie nach der Induktionstherapie erhielt, im Vergleich zu einer ähnlichen Gruppe, die 3 Zyklen Paclitaxel-Konsolidierungstherapie erhielt [16].

Die aktuelle Pilotstudie wurde entwickelt, um die Toxizität, das progressionsfreie Überleben und die Ansprechrate von wöchentlichem Taxol zu bestimmen; alle vier Wochen Carboplatin; und Vorinostat (7 Tage an, 7 Tage aus 7 Tage an, 7 Tage aus) für 6 Zyklen gegeben. Einige Patienten werden die Konsolidierungstherapie fortsetzen, die für weitere 12 Zyklen aus Taxol in Kombination mit Vorinostat besteht.

Die Änderung des Dosierungsschemas etablierter Chemotherapieschemata unter Verwendung einer wöchentlichen Chemotherapie-Verabreichung und einer Konsolidierungstherapie kann die Toxizität des Arzneimittels verringern und die Wirksamkeit maximieren. Diese Vorteile sind besonders interessant für Patienten, bei denen die Krankheit langfristig behandelt wird.

Da kein Triplett-Regime eine überzeugende Überlegenheit gezeigt hat, ist die Kombination von Taxol, Carboplatin und Vorinostat aufgrund ihrer potenziellen Synergie, ihrer unterschiedlichen Wirkmechanismen und ihrer sich nicht überschneidenden Toxizität faszinierend.