Paclitaxel, Carboplatin en Vorinostat voor de behandeling van ovariumcarcinoom in een gevorderd stadium

Eierstokkanker is de vijfde meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen, goed voor bijna 15.280 sterfgevallen per jaar in de Verenigde Staten [1]. Paclitaxel en Carboplatin zijn momenteel de geaccepteerde zorgstandaard voor eerstelijnsbehandeling van eierstokkanker [2, 3]. Ondanks standaard chemotherapie bezwijkt bijna 70% van de patiënten aan deze ziekte. Bijgevolg blijven studies de activiteit van nieuwe middelen en doseringsregimes onderzoeken om ziektevrije intervallen en algehele overleving te verbeteren.

Er zijn recente gegevens die suggereren dat wekelijkse chemotherapieregimes de prognose van kankerpatiënten aanzienlijk kunnen verbeteren [4, 5]. Studies bij niet-kleincellige longkankerpatiënten met wekelijkse regimes hebben vergelijkbare respons- en overlevingspercentages aangetoond als Q3 wekelijkse doseringsschema's, met een gunstiger toxiciteitsprofiel [6, 7]. Verdere studies hebben gesuggereerd dat wekelijkse dosering van Taxane minstens zo effectief, minder toxisch en handiger is dan traditionele regimes [4, 8, 9].

De gunstige activiteit geassocieerd met wekelijkse chemotherapie is voornamelijk bestudeerd bij patiënten met recidiverende eierstokkanker, waarbij de werkzaamheid van enkelvoudige en/of combinatiemedicatie werd onderzocht [10, 11]. Er zijn echter enkele onderzoeken geweest met chemo-naïeve patiënten [4, 12, 13]. De Jongh et al. [4} voerde een gerandomiseerde I/II-studie naar eierstokkanker uit met cisplatine en oplopende doseringen van wekelijks of vierwekelijks paclitaxel. De chemo-naïeve patiënten vertoonden een totaal responspercentage van 94% en een mediane totale overleving van 48 maanden, terwijl de toxiciteit beheersbaar bleef. In een recenter onderzoek naar gevorderde eierstokkanker hebben Isonishi et al. vergeleek de impact van paclitaxel en carboplatine toegediend ofwel driewekelijks (c-TC) ofwel dosisdicht wekelijks (dd-TC) met betrekking tot de progressievrije overleving (PFS) van de patiënt [14]. De mediane PFS voor de c-TC-patiënten was 17,1 maanden en 27,9 maanden voor de dd-TC-groep. Er waren ook gunstigere overlevingspercentages bij de dosisdichte patiënten (83,6%) in vergelijking met de driewekelijkse groepen (77,7%)

Shen et al. heeft een Chinese studie uitgevoerd waarin de werkzaamheid werd onderzocht van de wekelijkse combinatie van Taxol plus Carboplatine in vergelijking met Taxol die elke drie weken werd gegeven plus Carboplatine bij niet eerder behandelde patiënten met eierstokkanker [12]. Hoewel de twee regimes dezelfde werkzaamheid hadden, werd er minder toxiciteit waargenomen bij het wekelijkse regime. Aanvullende studies hebben ook aangetoond dat lagere doses en kortere infusietijden die inherent zijn aan wekelijkse doseringsregimes, myelosuppressie van het beenmerg en andere toxiciteiten geassocieerd met standaard driewekelijkse toediening van paclitaxel zouden moeten verminderen [13].

Naast wekelijkse primaire inductiechemotherapieregimes, zijn er onderzoeken uitgevoerd met consolidatie- of onderhoudstherapie in de hoop de overleving te verbeteren [15, 16]. Micha et al. rapporteerden significant betere progressievrije overlevingsresultaten (94 weken vs. 45 weken) voor een groep met eierstokkanker die 12 cycli paclitaxelconsolidatietherapie kreeg na inductietherapie, vergeleken met een vergelijkbare groep die 3 cycli paclitaxelconsolidatietherapie kreeg [16].

De huidige pilootstudie was opgezet om de toxiciteit, progressievrije overleving en het responspercentage van wekelijkse Taxol te bepalen; elke vier weken Carboplatin; en Vorinostat (7 dagen op, 7 dagen af, 7 dagen op, 7 dagen af) gedurende 6 cycli. Sommige patiënten gaan door met consolidatietherapie, die bestaat uit Taxol in combinatie met Vorinostat gedurende nog eens 12 cycli.

Het aanpassen van het doseringsschema van gevestigde chemotherapieregimes met behulp van wekelijkse toediening van chemotherapie en consolidatietherapie kan de toxiciteit van geneesmiddelen verminderen en de werkzaamheid maximaliseren. Deze voordelen zijn vooral intrigerend bij patiënten voor wie de ziektebehandeling langdurig is.

Aangezien geen enkel triplet-regime overtuigende superioriteit heeft aangetoond, is de combinatie van Taxol, Carboplatin en Vorinostat intrigerend vanwege hun potentiële synergie, verschillende werkingsmechanismen en niet-overlappende toxiciteit.