Cytrynian iksazomibu w leczeniu pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego, który nie jest oporny na bortezomib

Kryteria przyjęcia:

• Obliczony klirens kreatyniny (za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta) >= 30 ml/min (uzyskany =< 14 dni przed rejestracją)
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000/mL (uzyskana =< 14 dni przed rejestracją)
• Nieprzetoczona liczba płytek krwi >= 75000/ml (uzyskana =< 14 dni przed rejestracją)
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL (otrzymana =< 14 dni przed rejestracją)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (otrzymana =< 14 dni przed rejestracją)
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) =< 3 x GGN (otrzymane =< 14 dni przed rejestracją)
• Pacjenci z nawrotem szpiczaka mnogiego, którzy otrzymali już jeden lub więcej standardowych schematów leczenia

• Mierzalna choroba szpiczaka mnogiego zdefiniowana przez co najmniej JEDEN z poniższych:

  • Białko monoklonalne w surowicy >= 1,0 g/dl
  • >= 200 mg białka monoklonalnego w moczu podczas 24-godzinnej elektroforezy
  • Stężenie wolnego łańcucha lekkiego immunoglobuliny w surowicy >= 10 mg/dl ORAZ nieprawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich immunoglobuliny w surowicy kappa do lambda
  • W przypadku pacjentów z chorobą pozaszpikową (EMD), którą można zmierzyć za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) lub części CT pozytonowej tomografii emisyjnej (PET)/CT: musi występować co najmniej jedna zmiana o pojedynczej średnicy >= 2 cm. Zmiany skórne można wykorzystać, jeśli obszar wynosi >= 2 cm w co najmniej jednej średnicy i jest mierzony linijką
  • Liczba komórek plazmatycznych >= 0,5 x 10^9/L lub 5 procent białych krwinek krwi obwodowej
  • Liczba komórek plazmatycznych określona metodą cytometrii przepływowej, >= 200/150 000 zdarzeń
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (PS) 0, 1, 2
• Wyraź świadomą pisemną zgodę
• Negatywny test ciążowy wykonany =< 7 dni przed rejestracją, tylko dla kobiet w wieku rozrodczym
• Chęć powrotu do wyrażającej zgodę instytucji Mayo Clinic w celu obserwacji podczas fazy aktywnego monitorowania badania; Uwaga: podczas fazy aktywnego monitorowania badania (tj. aktywnego leczenia i obserwacji) uczestnicy muszą wyrazić chęć powrotu do instytucji wyrażającej zgodę w celu kontynuacji
• Uzdrowienie (tj. toksyczność < 1. stopnia) po odwracalnych skutkach wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej
• Tylko ramiona A - D: Pacjenci powinni być nieleczeni wcześniej inhibitorami proteasomu (w tym bortezomibem i karfilzomibem) LUB otrzymali mniej niż 6 cykli leczenia schematem zawierającym bortezomib lub karfilzomib i nie byli oporni na schemat oparty na bortezomibie lub karfilzomibie (mniej niż PR lub progresja w ciągu 60 dni od odstawienia)
• Tylko ramię E: ujemny wynik testu na wirusowe zapalenie wątroby typu B (zdefiniowany jako ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] lub przeciwciał przeciwko antygenom powierzchniowym i/lub rdzeniowym wirusa zapalenia wątroby typu B [antyHBs lub antyHBc]) (dodane od dodatku 9); Uwaga: pacjenci z wynikami badań serologicznych sugerującymi szczepienie przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV) (dodatni wynik antyHBs jako jedyny marker serologiczny) ORAZ znana historia wcześniejszego szczepienia przeciwko HBV nie muszą być badani na obecność kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) HBV metodą reakcji łańcuchowej polimerazy ( PCR); te, które są dodatnie pod względem PCR, zostaną wykluczone

Kryteria wyłączenia:

• Niedawna wcześniejsza chemioterapia:

  • alkilatory (np. melfalan, cyklofosfamid) =< 14 dni przed rejestracją
  • Antracykliny =< 14 dni przed rejestracją
  • Kortykosteroidy w dużych dawkach, leki immunomodulujące (talidomid lub lenalidomid) =< 7 dni przed rejestracją
• Wcześniejsza terapia jakimkolwiek inhibitorem proteasomu innym niż bortezomib, karfilzomib lub iksazomib
• Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów w dużych dawkach, inne niż przewidziane w protokole leczenia (równoczesne stosowanie kortykosteroidów); WYJĄTEK: pacjenci mogą być na przewlekle sterydach (maksymalna dawka równoważna 20 mg/dobę prednizonu), jeśli otrzymują je z powodu chorób innych niż szpiczak, tj. niedoczynność kory nadnerczy, reumatoidalne zapalenie stawów itp.
• Zdiagnozowano lub leczono inny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania lub wcześniej zdiagnozowano inny nowotwór złośliwy i występują jakiekolwiek objawy choroby resztkowej; pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry lub rakiem in situ dowolnego typu nie są wykluczeni, jeśli przeszli całkowitą resekcję

• Którekolwiek z poniższych:

  • Kobiety w ciąży lub kobiety w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować 2 skutecznych metod antykoncepcji od momentu podpisania formularza świadomej zgody do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
  • Pielęgniarka
  • Mężczyźni, którzy nie chcą używać prezerwatywy (nawet jeśli przeszli wcześniej wazektomię) podczas stosunku z jakąkolwiek kobietą, podczas przyjmowania leku i przez 30 dni po zakończeniu leczenia
• Inne choroby współistniejące, które mogłyby zaburzać zdolność pacjenta do udziału w badaniu, np. niekontrolowana infekcja, niewyrównana choroba serca lub płuc
• Inna jednoczesna chemioterapia, radioterapia lub jakakolwiek terapia pomocnicza uważana za eksperymentalną; UWAGA: bisfosfoniany są uważane za leczenie podtrzymujące, a nie terapię, dlatego są dozwolone podczas leczenia protokołem
• Pacjent ma >= stopień 3 neuropatii obwodowej lub stopień 2 z bólem w badaniu klinicznym podczas okresu przesiewowego
• Poważna operacja w ciągu 14 dni przed rejestracją badania
• Leczenie ogólnoustrojowe silnymi inhibitorami induktorów cytochromu P450, rodziny 1, podrodziny A (CYP3A) (ryfampicyna, ryfapentyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital) lub stosowanie Ginkgo biloba lub ziela dziurawca w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką studiować leczenie
• Dowody na obecne niekontrolowane choroby sercowo-naczyniowe, w tym zaburzenia rytmu serca, zastoinową niewydolność serca, dusznicę bolesną lub zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy; Uwaga: przed włączeniem do badania wszelkie nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG) podczas badania przesiewowego muszą zostać udokumentowane przez badacza jako nieistotne z medycznego punktu widzenia
• Znany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) dodatni
• Znany status antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub znane lub podejrzewane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C
• Każda poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która zdaniem badacza mogłaby potencjalnie przeszkodzić w zakończeniu leczenia zgodnie z niniejszym protokołem
• Znana alergia na którykolwiek z badanych leków, ich analogi lub substancje pomocnicze w różnych preparatach
• Znana choroba przewodu pokarmowego lub zabieg w obrębie przewodu pokarmowego, który może wpływać na wchłanianie lub tolerancję iksazomibu po podaniu doustnym, w tym trudności w połykaniu
• Biegunka > stopnia 1 na podstawie klasyfikacji National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), przy braku leków przeciwbiegunkowych
• Tylko ramię E: oporność na jakąkolwiek kombinację inhibitora proteasomu i daratumumabu
• Tylko ramię E: znana przewlekła obturacyjna choroba płuc z natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1) < 50% wartości należnej normy. (Należy pamiętać, że badanie FEV1 jest wymagane u pacjentów z podejrzeniem przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, a pacjentów należy wykluczyć, jeśli FEV1 < 50% wartości należnej).
• Tylko ramię E: Rozpoznana umiarkowana lub ciężka przewlekła astma w ciągu ostatnich 2 lat lub obecnie niekontrolowana astma dowolnej klasyfikacji