Ixazomib citrato nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivato che non è refrattario al bortezomib

Criterio di inclusione:

• Clearance della creatinina calcolata (utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault) >= 30 mL/min (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1000/mL (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione)
• Conta piastrinica non trasfusa >= 75000/mL (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione)
• Emoglobina >= 8,0 g/dL (ottenuta =< 14 giorni prima della registrazione)
• Bilirubina totale = < 1,5 x il limite superiore del range normale (ULN) (ottenuto = < 14 giorni prima della registrazione)
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =<3 x ULN (ottenuto =<14 giorni prima della registrazione)
• Pazienti con mieloma multiplo recidivato che hanno già ricevuto uno o più regimi terapeutici standard

• Malattia misurabile del mieloma multiplo come definita da almeno UNO dei seguenti:

  • Proteina monoclonale sierica >= 1,0 g/dL
  • >= 200 mg di proteina monoclonale nelle urine all'elettroforesi delle 24 ore
  • Catena leggera libera delle immunoglobuline sieriche >= 10 mg/dL E rapporto anormale delle catene leggere libere kappa/lambda delle immunoglobuline sieriche
  • Per i pazienti con malattia extramidollare (EMD) malattia misurabile mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica per immagini (MRI) o la parte TC della tomografia a emissione di positroni (PET)/TC: deve avere almeno una lesione che abbia un singolo diametro di >= 2 cm. Le lesioni cutanee possono essere utilizzate se l'area è >= 2 cm in almeno un diametro e misurata con un righello
  • Conta plasmacellulare >= 0,5 x 10^9/L o 5% dei globuli bianchi del sangue periferico
  • Conta plasmacellulare se determinata mediante citometria a flusso, >= 200/150.000 eventi
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1, 2
• Fornire il consenso scritto informato
• Test di gravidanza negativo eseguito = < 7 giorni prima della registrazione, solo per donne in età fertile
• Disponibilità a tornare presso l'istituto consenziente della Mayo Clinic per il follow-up durante la fase di monitoraggio attivo dello studio; Nota: durante la fase di monitoraggio attivo di uno studio (ovvero, trattamento attivo e osservazione), i partecipanti devono essere disposti a tornare all'istituto consenziente per il follow-up
• Recupero (cioè, < tossicità di grado 1) dagli effetti reversibili della precedente terapia antineoplastica
• Solo bracci A - D: i pazienti devono essere naive agli inibitori del proteasoma (inclusi bortezomib e carfilzomib) OPPURE hanno ricevuto meno di 6 cicli di terapia con un regime contenente bortezomib o carfilzomib e non erano refrattari al regime a base di bortezomib o carfilzomib (meno di un PR o progressione durante o entro 60 giorni dalla sospensione)
• Solo braccio E: test dell'epatite B negativo (definito da un test negativo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg], o anticorpi contro gli antigeni di superficie e/o core dell'epatite B [antiHBs o antiHBc]) (aggiunto come da addendum 9); Nota: i pazienti con risultati sierologici indicativi di vaccinazione contro il virus dell'epatite B (HBV) (positività antiHBs come unico marcatore sierologico) E una storia nota di precedente vaccinazione contro l'HBV non devono essere testati per l'acido desossiribonucleico (DNA) dell'HBV mediante reazione a catena della polimerasi ( PCR); coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi

Criteri di esclusione:

• Precedente precedente chemioterapia:

  • Alchilanti (ad es. melfalan, ciclofosfamide) =< 14 giorni prima della registrazione
  • Antracicline =< 14 giorni prima della registrazione
  • Corticosteroidi ad alte dosi, farmaci immunomodulatori (talidomide o lenalidomide) = < 7 giorni prima della registrazione
• Terapia precedente con qualsiasi inibitore del proteasoma diverso da bortezomib, carfilzomib o ixazomib
• Concomitanza di corticosteroidi ad alte dosi diversi da quelli previsti dal protocollo di trattamento (uso concomitante di corticosteroidi); ECCEZIONE: i pazienti possono assumere steroidi cronici (dose massima di 20 mg/die di prednisone equivalente) se vengono somministrati per disturbi diversi dal mieloma, ad esempio insufficienza surrenalica, artrite reumatoide, ecc.
• - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 2 anni prima dell'arruolamento nello studio o precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno e con qualsiasi evidenza di malattia residua; i pazienti con carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo non sono esclusi se sono stati sottoposti a resezione completa

• Uno dei seguenti:

  • Donne in gravidanza o donne con capacità riproduttiva che non sono disposte a utilizzare 2 metodi contraccettivi efficaci dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
  • Donne che allattano
  • Uomini che non vogliono usare il preservativo (anche se hanno subito una precedente vasectomia) durante i rapporti con qualsiasi donna, durante l'assunzione del farmaco e per 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento
• Altre comorbilità che interferirebbero con la capacità del paziente di partecipare allo studio, ad es. infezione incontrollata, malattie cardiache o polmonari non compensate
• Altre chemioterapie, radioterapie concomitanti o qualsiasi terapia accessoria considerata sperimentale; NOTA: i bifosfonati sono considerati una terapia di supporto piuttosto che una terapia e sono quindi consentiti durante il trattamento del protocollo
• - Il paziente ha una neuropatia periferica di grado >= 3 o di grado 2 con dolore all'esame clinico durante il periodo di screening
• Chirurgia maggiore entro 14 giorni prima della registrazione allo studio
• Trattamento sistemico con forti inibitori degli induttori del citocromo P450, famiglia 1, sottofamiglia A (CYP3A) (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital) o uso di Ginkgo biloba o erba di San Giovanni entro 14 giorni prima della prima dose di trattamento in studio
• Evidenza di attuali condizioni cardiovascolari non controllate, comprese aritmie cardiache, insufficienza cardiaca congestizia, angina o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi; Nota: prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'elettrocardiogramma (ECG) allo screening deve essere documentata dallo sperimentatore come non rilevante dal punto di vista medico
• Virus dell'immunodeficienza umana noto (HIV) positivo
• Stato positivo all'antigene di superficie dell'epatite B noto o infezione da epatite C attiva nota o sospetta
• Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento del trattamento secondo questo protocollo
• Allergia nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, loro analoghi o eccipienti nelle varie formulazioni
• Malattia gastrointestinale (GI) nota o procedura gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza di ixazomib inclusa la difficoltà a deglutire
• Diarrea > grado 1, in base alla classificazione CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) del National Cancer Institute (NCI), in assenza di antidiarroici
• Solo braccio E: refrattario a qualsiasi combinazione di un inibitore del proteasoma e daratumumab
• Solo braccio E: malattia polmonare cronica ostruttiva nota con un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) <50% del normale previsto. (Si noti che il test FEV1 è richiesto per i soggetti sospettati di avere una broncopneumopatia cronica ostruttiva e i soggetti devono essere esclusi se FEV1 <50% del valore normale previsto.)
• Solo braccio E: asma persistente moderato o grave noto negli ultimi 2 anni o attualmente ha asma non controllato di qualsiasi classificazione