Nowe podejście do zapobiegania i ograniczania zdarzeń III Badanie (NAPLES III): Biwalirudyna u pacjentów z krwawieniami wysokiego ryzyka (NAPLESIII)

Terapie przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe były przedmiotem szeroko zakrojonych badań klinicznych w ciągu ostatnich dwóch dekad. W warunkach PCI wszystkie terapie hamujące krzepnięcie i pierwotną hemostazę mogą ograniczać częstość incydentów niedokrwiennych, ale wiążą się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Dane retrospektywne i rejestrowe wskazują, że krwotok jest związany ze śmiertelnością u pacjentów poddawanych PCI, podkreślając potencjalne znaczenie minimalizacji krwawienia, jak również incydentów niedokrwiennych, krwawienie stało się obecnie jednym z najczęstszych powikłań PCI. Poważne krwawienia i transfuzje krwi są silnie związane ze zwiększonym odsetkiem śmiertelności wewnątrzszpitalnej i późnej, zawału mięśnia sercowego i powtórnej rewaskularyzacji po PCI. Również niewielkie krwawienia, choć stanowią powikłanie znacznie mniej niebezpieczne niż duże krwotoki, wiążą się z wydłużeniem hospitalizacji, zwiększonymi kosztami i niekorzystnie wpływają na krótko- i długoterminowe rokowanie.

UFH jest najczęściej stosowanym lekiem przeciwkrzepliwym podczas PCI. Krwawienia podczas PCI mogą być częściowo spowodowane stosowaniem tego leku. Biwalirudyna (The Medicine's Co., Parsippany, NJ) jest syntetycznym bezpośrednim inhibitorem trombiny zatwierdzonym dla pacjentów ze stabilnymi i niestabilnymi zespołami wieńcowymi poddawanych PCI. Korzystne właściwości biwalirudyny mogą minimalizować krwawienie.

Oceniono kilka czynników klinicznych i proceduralnych, aby zidentyfikować pacjentów narażonych na większe ryzyko krwotoków. Nikolski i in. opracowali punktację ryzyka (potwierdzoną na podstawie danych REPLACE-1 i REPLACE-2) w oparciu o zmienną kliniczną przydatną do przewidywania częstości występowania poważnych krwawień okołozabiegowych po współczesnej PCI z dostępu udowego. Zmienne kliniczne uwzględnione w tym algorytmie to wiek >55 lat (liczba całkowita 4 na każde 10 lat powyżej 55 lat), płeć żeńska (liczba całkowita 3), eGFR <60 ml/min/1,73 m2 (całkowity wynik 2), istniejąca wcześniej niedokrwistość (całkowity wynik 2) i podanie heparyny drobnocząsteczkowej w ciągu 48 godzin (całkowity wynik 2). Globalna ocena ryzyka 0-1 przewidywała odsetek poważnych krwawień na poziomie 1,3%; ocena ryzyka 2-6 była związana z 1,8% ryzykiem poważnego krwawienia; ocena ryzyka 7-9 wiązała się z 2,7% ryzykiem poważnego krwawienia, podczas gdy ocena ryzyka >=10 wiązała się z 5% częstością wystąpienia poważnego krwawienia.

Nasza hipoteza jest taka, że ​​biwalirudyna, w porównaniu z UFH, może przynieść istotne korzyści w zakresie krwawienia w wybranej populacji pacjentów uznanych za obciążonych wysokim ryzykiem krwawienia. Naszym celem jest zatem udowodnienie, w dwuośrodkowym, randomizowanym, ślepo kontrolowanym badaniu obejmującym pacjentów poddawanych PCI z dostępu udowego, skuteczności w odniesieniu do incydentów krwotocznych, a po drugie, skuteczności i bezpieczeństwa biwalirudyny za pomocą badanego leku przeciwko UFH.

Oszacowanie liczebności próby: w tej populacji wysokiego ryzyka spodziewamy się częstości poważnych i małych krwawień >5% w grupie UFH w porównaniu do 3% częstości zdarzeń w grupie biwalirudyny. Dążąc do uzyskania mocy 0,05 alfa i 0,80, trzeba będzie zarejestrować łącznie 662 pacjentów (331 pacjentów na grupę). Zostanie to zwiększone o około 25% (co daje w sumie 830 pacjentów) z powodu znacznej niepewności co do oczekiwanych wskaźników punktów końcowych.